‘ Évitez les réductions préemptives de la dose de warfarine, sauf si vous prescrivez du triméthoprime/sulfaméthoxazole (TMP/SMX) ou du métronidazole. B
‘ Recommandez une méthode contraceptive d’appoint à une femme qui prend un antibiotique à large spectre et des CO à faible dose – surtout si la femme est en surpoids. C
‘ Envisagez d’utiliser le macrolide, la clarithromycine, ou la fluoroquinolone, la ciprofloxacine, chez les patients prenant des médicaments qui prolongent l’intervalle QT ou qui présentent un risque plus élevé de torsades de pointes (TdP). B
‘ S’abstenir de mettre en garde les patients prenant du métronidazole contre la consommation d’alcool. A
Force de la recommandation (SOR)
A Preuves de bonne qualité orientées vers le patient
B Preuves incohérentes ou de qualité limitée orientées vers le patient
C Consensus, pratique habituelle, opinion, preuves orientées vers la maladie, séries de cas
Malgré les données encourageantes indiquant que la prescription d’antibiotiques est en baisse, les patients se voient encore prescrire fréquemment des antibiotiques, ce qui fait de ces agents la 12e classe de médicaments la plus utilisée1. Dans le même temps, les prescripteurs prennent en charge des patients dont les régimes médicamenteux sont de plus en plus complexes, ce qui constitue un terrain fertile pour les interactions médicamenteuses avec ces antibiotiques. Et, bien sûr, les facteurs liés au mode de vie, comme la consommation d’alcool, sont pris en compte lors de la rédaction de toute ordonnance.
En tant que pharmaciens, nous constatons que certaines questions sur la prescription d’antibiotiques et les interactions reviennent fréquemment. Ces questions portent souvent sur l’utilisation de la warfarine, des contraceptifs oraux, des médicaments qui prolongent l’intervalle QT et de l’alcool. Mais des rapports contradictoires sur des questions telles que la surveillance du rapport international normalisé (INR) chez les patients prenant de la warfarine et des antibiotiques, et si (ou lesquels) les antibiotiques diminuent l’efficacité des contraceptifs oraux (CO) peuvent rendre la prise de décision difficile.
Cette revue fournit des réponses fondées sur des preuves aux questions que vous pouvez vous poser. Elle détaille également certaines sources d’information fiables que vous pouvez consulter (TABLEAU 12-7) lorsque vous discutez des options thérapeutiques avec d’autres membres de l’équipe soignante.
1. Quels antibiotiques sont préférables lorsqu’un patient prend de la warfarine, et est-il conseillé de réduire préventivement la dose de warfarine ?
La réponse simple est que les agents ayant une probabilité plus faible d’affecter l’INR, tels que la pénicilline G, la clindamycine et les céphalosporines de 1ère et 4ème génération, sont un bon point de départ, et que la décision de réduire préventivement la dose de warfarine dépend de l’antibiotique prescrit.
La réponse plus détaillée. Les mécanismes fondamentaux d’interaction entre la warfarine et les antibiotiques sont de deux ordres :8
- Les agents antimicrobiens perturbent la flore gastro-intestinale qui synthétise la vitamine K.
- Les antimicrobiens inhibent les enzymes du cytochrome p450 (CYP450) (principalement CYP2C9 et 3A4), qui sont responsables du métabolisme de la warfarine.
Les antibiotiques les plus susceptibles d’interférer avec la warfarine sont le TMP/SMX, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, le métronidazole, le fluconazole, l’azithromycine et la clarithromycine (TABLEAU 2).9,10 Les agents à faible risque comprennent la clindamycine, la céphalexine et la pénicilline G. Lorsqu’on prescrit un antibiotique à un patient qui prend de la warfarine, il est important non seulement de connaître les agents à éviter, mais aussi les agents qui ne nécessitent pas une surveillance plus fréquente de l’INR.
Des réductions préventives de la dose de warfarine ? Certains médecins procèdent à des réductions préemptives de la dose de warfarine pour tenter d’éviter les INR suprathérapeutiques chez les patients auxquels on prescrit des antibiotiques. Mais les preuves suggèrent que cette étape ne devrait être envisagée qu’en présence des antibiotiques TMP/SMX et métronidazole.9,11
Une étude de 2008 a examiné les effets sur l’anticoagulation d’une réduction préemptive de 10 à 20 % de la dose de warfarine par rapport à l’absence de modification de la dose chez les patients prenant du TMP/SMX ou de la lévofloxacine. Les chercheurs ont constaté que la réduction préemptive de la dose de warfarine (intervention) a diminué de manière significative le nombre de valeurs INR suprathérapeutiques supérieures à 4 par rapport aux témoins (2 sur 8 vs 8 sur 9).12
Dans le groupe de réduction de la dose, aucun patient recevant du TMP/SMX n’a développé un INR subthérapeutique, alors que 40 % (4 patients sur 10) ayant reçu de la lévofloxacine ont développé un INR subthérapeutique.12 Les auteurs de l’étude ont conclu qu’une réduction prophylactique de la dose de warfarine de 10 à 20 % est efficace pour maintenir une anticoagulation thérapeutique chez les patients recevant du TMP/SMX. Ils ont ajouté que, bien qu’aucune modification de la dose de warfarine ne soit nécessaire avec la lévofloxacine, un suivi à court terme de l’INR est une approche prudente pour prévenir les INR sous-thérapeutiques. D’autres recommandent un suivi de l’INR lors du début et de l’arrêt de l’antibiothérapie et chaque fois que la dose est modifiée.9
Une étude de cohorte rétrospective monocentrique de 2010 a examiné des patients qui prenaient du métronidazole et de la warfarine. Les chercheurs ont comparé ceux qui ont reçu une réduction préemptive de la dose de warfarine (la réduction moyenne était de 34,6 % ± 13,4 %) à ceux qui ne l’ont pas fait et ont constaté une différence moyenne statistiquement significative de l’INR de 1,28 (P=.01).13
Près de la moitié (46%) des patients qui n’ont pas bénéficié d’une réduction de la dose de warfarine ont eu un INR >4, alors qu’aucun des patients du groupe de réduction de la dose de warfarine ne l’a eu (P=.05). Bien que ce résultat secondaire n’ait pas été statistiquement significatif (très probablement en raison de la petite population de l’échantillon ), l’implication est cliniquement significative. Deux patients qui ont réduit leur dose ont eu un INR subthérapeutique par rapport à aucun des patients du groupe témoin, ce qui n’était pas non plus une différence statistiquement significative.
Les auteurs ont conclu qu’une réduction de 30 à 35 % de la dose quotidienne moyenne de warfarine est efficace pour maintenir une anticoagulation thérapeutique chez les patients commencés sous métronidazole.
Evénements hémorragiques significatifs. Une étude de cohorte rétrospective portant sur un peu plus de 22 000 anciens combattants à qui l’on avait prescrit de la warfarine pendant ≥30 jours ininterrompus et à qui l’on avait administré des antibiotiques présentant un risque élevé ou faible d’interaction avec la warfarine a été étudiée pour détecter les événements hémorragiques significatifs pendant un mois.10 Quatre-vingt-treize événements hémorragiques significatifs sont survenus dans le groupe à risque élevé et 36 dans le groupe à faible risque au cours de l’étude. L’agent associé à la plus forte augmentation du risque d’hémorragie était le TMP/SMX (rapport des risques = 2,09 ; IC à 95 %, 1,45-3,02). A noter que le métronidazole n’a pas été inclus dans ce critère d’évaluation de l’étude.
Le critère d’évaluation secondaire de l’étude, l’INR >4, a révélé que 10 % des patients prenant du métronidazole et 8 % des patients prenant du TMP/SMX en plus de la warfarine avaient des INR >4. Près de 10 % (9,7 %) des patients auxquels on a prescrit du fluconazole avaient une valeur INR maximale >6. Les patients prenant des antibiotiques à faible risque (clindamycine ou céphalexine) n’avaient pas de risque accru de saignement. La surveillance de l’INR dans les 3 à 14 jours suivant le début de la prise d’antibiotiques a permis de réduire le risque d’événements hémorragiques graves (HR=0,61 ; IC 95 %, 0,42-0,88). Une surveillance plus fréquente de l’INR en soi (sans réduction préemptive de la dose de warfarine) est appropriée pour d’autres antibiotiques, y compris les macrolides, les tétracyclines et certaines céphalosporines (2e et 3e génération).9
LIGNE DE BUT Lorsque vous prescrivez des antibiotiques à des patients prenant de la warfarine, essayez de choisir des agents ayant une probabilité plus faible d’affecter l’INR, comme la pénicilline G, la clindamycine et les céphalosporines de 1re et 4e génération. Avec ces agents, il n’est pas nécessaire d’effectuer des tests plus fréquents de l’INR ou de réduire de façon préventive la dose de warfarine. Chez les patients pour lesquels l’utilisation de TMP/SMX ou de métronidazole ne peut être évitée, envisager de réduire la dose de warfarine du patient de 10 % à 35 % et revérifier l’INR 5 jours après le début de l’antibiotique.9,11,12 Lors de la prescription d’agents tels que les fluoroquinolones, les macrolides et les tétracyclines, ne pas réduire la dose de warfarine du patient de manière préemptive et revérifier l’INR 5 jours après le début du traitement.