La leucémie lymphoïde chronique : Un aperçu du diagnostic, du pronostic et du traitement

Aux États-Unis, le taux d’incidence de la LLC est de 4,7 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an. On estime que 20 940 cas seront diagnostiqués en 2018, et qu’environ 4 510 décès résulteront de la maladie.6 Le risque moyen de LLC au cours de la vie est d’environ 1 sur 175, et les hommes ont un risque 1,5 à 2 fois plus élevé de développer une LLC par rapport aux femmes.3,7,8 L’incidence de la LLC augmente avec l’âge ; la LLC est rarement observée chez les personnes de moins de 40 ans. L’âge médian au moment du diagnostic se situe entre 67 et 72 ans.2,3,7

Les antécédents familiaux de malignité hématologique (par exemple, leucémie, LNH et LLC) constituent le plus grand facteur de risque de LLC.9,10 Le risque de LLC chez les personnes ayant des parents du premier degré atteints de LLC est 8,5 fois plus élevé que chez les patients sans antécédents familiaux.9 Les personnes issues de familles d’origine orientale (Chine, Corée et Japon) présentent une faible incidence de la LLC, quel que soit leur pays de résidence actuel.7 Les facteurs liés au mode de vie et au travail peuvent également jouer un rôle dans le risque de LLC. Des taux élevés de LLC ont été identifiés chez les personnes qui vivent ou travaillent dans des fermes ou qui travaillent comme coiffeurs.10 Les troubles lymphoprolifératifs, y compris la LLC, ont été liés aux infections par l’hépatite C.7,10

Bien qu’une aberration génomique unique spécifique à la LLC n’ait pas été identifiée, ≥80% des cas de LLC présentent des anomalies chromosomiques.7 Quatre altérations génomiques communes existent et comprennent des aberrations sur les chromosomes 11, 12, 13 et 17. Des études génétiques ont identifié plus de

20 loci de susceptibilité pour la biologie des cellules B et les voies apoptotiques.7

La survie globale médiane a été estimée à 10 ans, mais les durées de survie varient de quelques mois à plusieurs décennies.7 Les patients atteints de LLC ont une espérance de vie plus courte que les populations appariées selon l’âge et le sexe.11,12

Pathophysiologie et présentation

La LLC est un trouble lymphoprolifératif caractérisé par la prolifération clonale et l’accumulation progressive de lymphocytes B monomorphes morphologiquement matures dans le sang, la moelle osseuse et les tissus lymphatiques4,5,7,12,13. Le diagnostic de la LLC repose sur les critères suivants : numération des lymphocytes B monoclonaux périphériques ≥5 x 109/L ; immunophénotype cellulaire caractéristique ; coexpression de CD5, CD23 et Κ/λ ; et faible expression de CD20, CD79b et immunoglobuline de surface. Les cellules de la LLC peuvent également exprimer CD19 et CD200.7 La SLL représente une expression différente de la même maladie que la CLL et est diagnostiquée sur la base de la présence d’une lymphadénopathie, d’une splénomégalie et de ≤5 x 109/L de lymphocytes B anormaux circulant dans le sang périphérique.2,4,5,7

La présentation de la CLL est diverse. De nombreux patients ne présentent aucun symptôme au moment du diagnostic, ne nécessitent aucun traitement initial ou un traitement retardé, et ont un bon pronostic ; cependant, certains patients se présentent avec des adénopathies palpables, une splénomégalie et une maladie précoce et agressive.5 La LLC est généralement reconnue lorsque des numérations sanguines effectuées pour des raisons non liées révèlent une lymphocytose. Les symptômes B sont rarement présents. Les patients atteints de LLC avancée peuvent présenter une fatigue et une intolérance à l’exercice physique en raison de l’anémie secondaire à l’infiltration de la moelle osseuse. L’incidence des événements hémorragiques secondaires à une faible numération plaquettaire est très rare.7

Stadification et indicateurs pronostiques

La stadification est effectuée pour définir le fardeau de la maladie, prédire la survie médiane et indiquer le pronostic. Les systèmes de stadification les plus courants pour la LLC sont les systèmes de Rai et de Binet.4,5,14,15 Le système de Rai, plus couramment utilisé aux États-Unis, différencie 3 groupes de risque en fonction des numérations sanguine et médullaire et des examens physiques ; les stades vont de 0 (statut à faible risque) à III à IV (statut à haut risque). Le système de Binet, largement utilisé en Europe, catégorise les groupes en 3 stades (A-C) en fonction du nombre de sites lymphoïdes, des valeurs d’hémoglobine et des valeurs plaquettaires.4,5,14-16 La modification de Lugano du système de stadification d’Ann Arbor est utilisée pour la SLL et fonde les stades I à IV sur l’étendue du statut de la maladie nodale et extranodale5,17.

Le séquençage de l’ADN, la cytogénétique (par exemple, l’hybridation in situ en fluorescence et la cytométrie de flux) et l’évaluation des marqueurs sériques sont utiles pour évaluer le pronostic des patients5. Le statut mutationnel de l’IGHV est un facteur prédictif significatif de l’issue de la maladie ; les patients dont l’IGHV n’est pas muté ont un mauvais pronostic indépendant du stade de la maladie.5 Le statut mutationnel de l’IGHV est préféré à la cytométrie en flux ; cependant, si le statut de l’IGHV n’est pas disponible, la cytométrie en flux pour CD38, la protéine kinase 70 associée à la chaîne ζ (ZAP-70) et CD49d peuvent être des marqueurs de substitution utiles. Actuellement, les tests CD38, ZAP-70 et CD49d ne sont pas normalisés ni reproductibles d’un laboratoire à l’autre, et ils ne sont pas recommandés en dehors des essais cliniques. Les mutations des gènes BTK et phospholipase Cγ2 peuvent également être défavorables, notamment lors d’un traitement par ibrutinib (un inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton). Les mutations des gènes NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 peuvent démontrer une signification pronostique variable.5

L’hétérogénéité du LLC peut exister chez un même patient au fil du temps. Des altérations génomiques peuvent survenir au cours de la maladie et sont influencées par les traitements ; ces altérations affectent finalement le pronostic de la maladie.7

Par rapport à des cohortes appariées par l’âge et le sexe, les patients atteints de LLC ont un risque plus élevé de développer d’autres cancers. On ignore si ce risque accru est dû à la chimio-immunothérapie ou à des défauts immunologiques. Le risque d’un second cancer est 2,38 fois plus élevé chez les patients traités par fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) que dans la population générale. En général, ces patients ont tendance à avoir un mauvais pronostic.18

Traitement

Quand initier le traitement

L’évolution clinique de la LLC est extrêmement variée. Environ un tiers des patients atteints de LLC ne nécessitent jamais de traitement et meurent de causes autres que la LLC. D’autres patients peuvent développer des signes et des symptômes liés à la maladie qui nécessitent un traitement à des moments variables après leur diagnostic.7 La décision d’initier un traitement pour la LLC est basée sur la présence d’une maladie progressive. Les signes et symptômes de la maladie progressive sont détaillés dans le tableau 1.4,7

Les patients présentant une maladie à un stade précoce ou à faible risque (stade II-IV de Lugano pour la SLL ; Rai 0 ou Binet A pour la LLC) et à risque intermédiaire (Rai I-II, Binet B) peuvent être suivis sans traitement jusqu’à ce qu’une maladie avancée soit présente. La maladie au stade avancé/à haut risque (Rai III-IV, Binet C) avec cytopénie progressive nécessite un traitement.4,5 Chez les patients atteints de SLL localisée (stade I de Lugano), la radiothérapie locorégionale est indiquée chez la plupart des patients, à l’exception de ceux qui présentent certaines comorbidités ou un potentiel de toxicité à long terme.5

Réponse au traitement

Les rémissions complètes et partielles sont considérées comme des réponses bénéfiques au traitement, tandis que la maladie stable et la maladie progressive sont considérées comme des échecs thérapeutiques. Des critères stricts de réponse basés sur les marqueurs de substitution de la charge tumorale ont été révisés par l’International Workshop on CLL en 2008. En général, la rémission complète est la disparition de la maladie sur le plan clinique, y compris l’évaluation de la moelle osseuse. La rémission partielle est une réduction ≥50% de la maladie, la maladie stable est un changement de -49% à 49%, et la maladie progressive est une augmentation ≥50%. La maladie réfractaire est caractérisée par l’échec du traitement ou la progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement. Une rechute se produit si la maladie progresse après 6 mois d’une réponse bénéfique au traitement.4

Parce que le développement de nouvelles thérapies a affecté la prédictibilité des définitions précédentes de la réponse au traitement sur les résultats, les critères de réponse ont été évalués pour mieux prédire les résultats.5,19. Les réactions de poussée tumorale avec le lénalidomide (c’est-à-dire l’élargissement douloureux des ganglions lymphatiques, la lymphocytose, la splénomégalie, la fièvre, les éruptions cutanées et les douleurs osseuses) peuvent répondre aux critères de la maladie progressive, selon les critères de 2008 ; cependant, la poussée tumorale peut être prédictive d’une réponse clinique au lénalidomide5,19,20. De plus, l’ibrutinib, l’acalabrutinib, l’idelalisib et le duvelisib peuvent donner lieu à une lymphocytose transitoire ou prolongée qui n’indique pas l’échec du traitement.5 Une nouvelle catégorie de réponse, la réponse partielle avec lymphocytose, représente les patients présentant une réduction des ganglions lymphatiques, de la splénomégalie et d’autres marqueurs de réponse bénéfique et aucun signe de maladie progressive autre que la lymphocytose19.

Sélection du traitement

Les décisions concernant le traitement des patients atteints de LLC sont basées sur plusieurs facteurs, notamment le statut du patient, son profil génétique, l’état de la maladie et la réponse aux traitements précédents (tableau 2).7

Le traitement standard de première intention pour la LLC est le FCR. Il permet d’obtenir un taux de réponse global élevé, allant jusqu’à 95 %, avec un taux de réponse complète de 70 % ; cependant, ce schéma thérapeutique n’est préféré que chez certains patients sélectionnés.21 Certains patients sont restés en rémission pendant au moins une décennie après le traitement par FCR, en particulier ceux dont l’IGHV est muté.22 La recherche se concentre sur la minimisation de la toxicité et la réduction de la durée du traitement afin de réduire l’exposition globale à la chimio-immunothérapie.7 À noter que la fludarabine n’est pas une option de traitement pour les mutations TP53 et del(17p) en raison de la réfractarité au traitement ; les patients présentant ces mutations ont un mauvais pronostic et sont susceptibles de présenter une résistance au traitement et de rechuter.5,7

Au fil du temps, les patients ont le potentiel de rechuter ou de devenir réfractaires au traitement. Les patients qui connaissent une durée de rémission d’au moins 2 à 3 ans devraient recevoir le même régime de chimio-immunothérapie que leur traitement précédent, bien qu’il faille faire attention aux toxicités cumulatives (par exemple, la toxicité de la moelle osseuse avec le FCR). Les patients réfractaires ou qui rechutent dans les 2 à 3 ans ne doivent pas être traités avec le même schéma thérapeutique et doivent envisager de s’inscrire à un essai clinique.7

Nouvelles thérapies

Plusieurs nouvelles thérapies avec des cibles cellulaires cancéreuses spécifiques sont indiquées dans la LLC. Ils ont démontré une amélioration des résultats pour les patients et sont brièvement discutés dans le présent document. Dans l’ensemble, les nouvelles thérapies offrent l’avantage d’un traitement oral, ainsi que des cibles médicamenteuses différentes et plus spécifiques.

Inhibiteurs de BTK

L’ibrutinib est un inhibiteur de BTK, une molécule de signalisation de la voie des récepteurs des cellules B (BCR) et des cytokines qui est impliquée dans le trafic des cellules B, la chimiotaxie et l’adhésion. Il inhibe la prolifération et la survie des cellules B malignes. L’ibrutinib est indiqué dans le traitement de la LLC et de la SLL avec ou sans del(17p) et est administré sous forme de gélule ou de comprimé oral une fois par jour.23

L’alcalabrutinib est un inhibiteur de BTK de deuxième génération et est efficace chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire. Il est administré sous forme de capsule orale deux fois par jour.5,24 L’acalabrutinib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des mutations BTK C481S et réfractaires à l’ibrutinib.5

Inhibiteur du lymphome à cellules B 2

Le vénétoclax est un inhibiteur sélectif, à petites molécules, du lymphome à cellules B 2 (BCL-2), une protéine antiapoptotique qui peut être surexprimée dans les cellules de la LLC. Il permet l’apoptose des cellules tumorales qui surexpriment BCL-2. Le vénétoclax est indiqué en dose orale unique quotidienne pour le traitement de la LLC et de la SLL avec ou sans del(17p) chez les patients ayant reçu au moins 1 traitement antérieur25.

Inhibiteurs de la PI3K

L’idélalisib est un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), qui est incluse dans plusieurs voies de signalisation des cellules B (notamment BCR, CXCR4 et CXCR5) impliquées dans le trafic et le homing des cellules B vers les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Il inhibe et réduit la chimiotaxie, l’adhésion et la viabilité cellulaire. L’Idelalisib est indiqué dans la LLC récidivante en association avec le rituximab chez les patients chez qui le rituximab seul ne serait pas considéré comme un traitement approprié en raison de comorbidités. Il est également recommandé pour les patients qui ont reçu au moins 2 traitements systémiques antérieurs. L’idélalisib est pris par voie orale, deux fois par jour.26

Le duvelisib est un double inhibiteur des isoformes PI3K-δ et PI3K-γ dans différentes voies de signalisation des cellules B (chimiotaxie des cellules B malignes médiée par le BCR et le CXCR12) et a démontré l’induction d’une inhibition de la croissance et d’une réduction de la viabilité des cellules B malignes et des cellules tumorales primaires de la LLC. Le duvelisib est indiqué pour la CLL/SLL récidivante/réfractaire après 2 traitements antérieurs, en dose orale biquotidienne.27

Greffe de cellules hématopoïétiques

Le rôle de la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) évolue avec l’émergence de nouveaux traitements pharmacologiques. Il a été démontré que la greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques offrait des avantages à long terme aux patients présentant des mutations del(17p) et TP53. Avec la disponibilité des inhibiteurs à petites molécules (par exemple, ibrutinib et venetoclax) qui ont des résultats favorables chez les patients atteints de del(17p) et de mutations TP53 qui sont réfractaires aux traitements de première ligne ou qui ont rechuté, l’HCT allogénique peut être réservée aux patients qui ont d’abord utilisé les inhibiteurs à petites molécules5.

Conclusions

Les chercheurs poursuivent leurs recherches afin d’identifier des facteurs pronostiques fiables, reproductibles et facilement accessibles pour faciliter les décisions de traitement et améliorer l’évolution globale de la LLC. De nombreux patients sous traitement finiront par rechuter ou progresser, d’où la nécessité de recourir à plusieurs lignes de traitement et à de nouvelles options thérapeutiques. Comme il n’existe pas de traitement standard pour la LLC, de nombreux défis et questions se posent. Des recherches sont nécessaires pour déterminer le meilleur schéma thérapeutique pour les patients qui envisagent la diversité des mutations et des facteurs génétiques lors de l’initiation du traitement.

Le développement potentiel d’autres mutations et les facteurs changeants qui peuvent survenir au cours de la maladie doivent être pris en compte lors des décisions de traitement. Alors que les taux et les durées de réponse augmentent et que la compréhension de la LLC de s’améliore, les patients peuvent être confrontés à des durées de traitement plus longues, à une plus grande exposition aux thérapies et à un contact plus long avec les toxicités associées aux thérapies. Des recherches sont nécessaires pour optimiser les stratégies de traitement afin de limiter les toxicités et d’augmenter la qualité de vie globale. Étant donné que les patients continuent de vivre de nombreuses années avec la LLC, des options thérapeutiques supplémentaires sont nécessaires – celles qui simplifieront les régimes avec moins d’effets indésirables et de toxicités et celles qui cibleront les maladies agressives, récidivantes ou réfractaires. La poursuite des recherches pour trouver un remède pharmacologique, ainsi que pour en apprendre davantage sur les causes et la prévention, est également nécessaire.

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