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Bannister CA, et al. Diabète Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigation of metformin in prediabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Disponible à l’adresse suivante : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Consulté le 25 juillet 2019.
Metformine pour prévenir la fragilité chez les adultes âgés à haut risque. Disponible à : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Consulté le 25 juillet 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.
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Le biguanide metformine, un agent efficace de première ligne pour le traitement du diabète de type 2, a parcouru un long chemin depuis l’époque où la FDA hésitait à approuver le médicament en raison du risque d’acidose lactique. Aujourd’hui, la metformine, désormais un générique peu coûteux et largement disponible, s’est forgé une nouvelle réputation en tant que possible pilule miracle anti-âge qui influence une foule de processus métaboliques et cellulaires étroitement associés au développement des affections liées à l’âge.
« L’histoire de la metformine ne cesse de prendre de l’ampleur », a déclaré à Endocrine Today Kishore Gadde, MD, titulaire de la chaire Fairfax Foster Bailey de prévention des maladies cardiaques et directeur médical des services cliniques du Pennington Biomedical Research Center de l’Université d’État de la Louisiane. « L’intérêt croissant – surtout au cours des cinq dernières années – porte sur les effets de la metformine qui sont indépendants de la réduction de la glycémie. Il pourrait y avoir des effets sur l’inflammation et le stress oxydatif, par exemple, ce qui pourrait expliquer beaucoup de choses. Si vous réduisez les dommages chroniques qui résultent de l’inflammation, cela pourrait avoir des avantages pour le vieillissement, pour les maladies cardiovasculaires, pour le cancer. »
Les études sur les petites cellules et les animaux ont donné des résultats passionnants liés à la metformine et aux maladies liées à l’âge, certains suggérant que la metformine pourrait retarder le processus de vieillissement et avoir un rôle neuroprotecteur.
Premières études sur le vieillissement
Malgré des résultats prometteurs dans de multiples modèles animaux, les progrès pour la recherche humaine utilisant des essais contrôlés randomisés pour évaluer l’impact clinique de la metformine ne font que commencer.
Nir Barzilai, MD, endocrinologue et directeur de l’Institut de recherche sur le vieillissement à l’Albert Einstein College of Medicine, a déclaré que lui et ses collègues prévoient de commencer à recruter des participants pour un essai sur la metformine chez l’homme plus tard cette année, financé par l’American Federation for Aging Research. Cette étude, intitulée Targeting Aging with Metformin (TAME), est conçue pour démontrer la capacité de la metformine à retarder l’apparition des comorbidités liées au vieillissement, réduisant ainsi la période de morbidité en fin de vie. Les chercheurs prévoient de recruter 3 000 adultes âgés (de 65 à 79 ans) sans diabète qui seront répartis au hasard entre 1 500 mg de metformine par jour et un placebo pendant 4 ans. Le critère d’évaluation principal sera l’une ou l’autre d’une série d’affections liées à l’âge : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, la plupart des cancers, démence et décès.
« Mon intérêt n’est pas de prouver que la metformine retarde le vieillissement », a déclaré Barzilai à Endocrine Today. « Nous savons que nous pouvons cibler le vieillissement avec une variété de médicaments, dont certains chez l’homme. La rapamycine prolonge la durée de vie chez la souris de 24%, voire de 10% en fin de vie. Il ne s’agit pas de la durée de vie. Il s’agit de la durée de la santé. »
Si la metformine peut cibler et retarder le vieillissement, a déclaré Barzilai, son administration devrait être associée à moins de maladies liées à l’âge en général, plutôt que simplement à la diminution de l’incidence d’une seule maladie.
En février, les chercheurs ont commencé à recruter pour l’étude VA-IMPACT (Veterans Affairs’ Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular Outcomes), une étude contrôlée par placebo portant sur 7 868 adultes âgés atteints de MCV athérosclérotique et de prédiabète. Les principaux résultats de VA-IMPACT sont le temps écoulé jusqu’au décès, quelle qu’en soit la cause, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, l’hospitalisation pour angine instable ou la revascularisation coronaire induite par les symptômes. La date de fin de l’étude est estimée à août 2024.
Une étude plus petite sur la metformine est déjà en cours à l’Université du Texas Health Science Center à San Antonio pour évaluer les avantages possibles du médicament sur la fragilité chez les personnes âgées, a déclaré Gadde. L’étude, parrainée par l’Institut national sur le vieillissement, comprend 120 adultes âgés (d’au moins 65 ans) atteints de prédiabète et affectés de manière aléatoire à la metformine (titrée jusqu’à 1 000 mg deux fois par jour) ou à un placebo, et devrait se terminer en octobre 2022.
« Le véritable risque de diabète est le vieillissement », a déclaré Barzilai. « Le vieillissement est un risque multiplié par 1 000 alors que l’obésité est un risque multiplié par huit. Il n’y a aucune comparaison possible. De mon point de vue, si l’on améliore une maladie, on ne fait qu’échanger une maladie contre une autre, à moins de cibler le vieillissement. Le vieillissement est une cible pour le diabète tout autant que les médicaments spécifiques le sont. »
Mécanismes possibles
Il existe plusieurs mécanismes possibles pour expliquer les bénéfices putatifs de la metformine sur le vieillissement, a déclaré Gadde. Selon les chercheurs, la metformine active la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme qui joue un rôle dans l’homéostasie énergétique cellulaire, et réduit l’inflammation par la suppression du NF-kB via des voies dépendantes de l’AMPK. La metformine peut également améliorer les dommages à l’ADN et aux cellules en diminuant la synthèse des espèces réactives de l’oxygène par le flux inverse d’électrons, a déclaré Gadde, et en inhibant les voies de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR), réduisant ainsi le stress oxydatif.
« En outre, la metformine peut limiter les effets négatifs des céramides, empêchant ainsi la sénescence des myoblastes et améliorant la santé globale des tissus », a déclaré Gadde, qui a récemment dirigé une étude sur la metformine pour le maintien du poids à long terme.
D’autres preuves émergentes suggèrent que la metformine peut préserver la fonction cognitive et réduire la mortalité, a déclaré Barzilai.
Dans une analyse de 365 adultes âgés d’au moins 55 ans participant aux études longitudinales sur le vieillissement de Singapour (SLAS), Tze Pin Ng, MD, MBBS, médecin épidémiologiste et spécialiste en médecine de santé publique au sein du programme de recherche gérontologique de l’Université nationale de Singapour, et ses collègues ont évalué l’association entre l’utilisation de la metformine vs. non-utilisation avec les troubles cognitifs (déterminés par le score du Mini-Mental State Examination) et stratifiés par la durée d’utilisation (6 ans, n = 114 ; > 6 ans, n = 90). Les résultats, publiés dans le numéro de janvier 2014 du Journal of Alzheimer’s Disease, ont montré que l’utilisation de la metformine était inversement associée aux troubles cognitifs dans l’analyse longitudinale (OR = 0,49 ; IC à 95 %, 0,25-0,95) et que le risque le plus faible de troubles cognitifs était associé à l’utilisation du médicament pendant plus de 6 ans dans l’analyse transversale (OR = 0.3 ; IC à 95 %, 0,11-0,8) et l’analyse longitudinale (OR = 0,27 ; IC à 95 %, 0,12-0,6).
Dans une étude observationnelle de novembre 2014 publiée dans Diabetes, Obesity and Metabolism, Christian A. Bannister, PhD, MSc, un scientifique des données de l’Institut Cochrane de soins primaires et de santé publique de l’Université de Cardiff, au Royaume-Uni, ont étudié la progression vers la mortalité toutes causes confondues chez 78 241 patients atteints de diabète de type 2 traités par metformine, 12 222 traités par sulfonylurées et 90 463 témoins sans diabète, en utilisant les données du U.K. Clinical Practice Research Datalink.
Les chercheurs ont constaté que les patients traités par la metformine en monothérapie avaient une survie plus longue par rapport aux témoins appariés sans diabète (taux de mortalité non ajustés de 14,4 et 15,2, respectivement, pour 1 000 années-personnes), tandis que ceux traités par des sulfonylurées avaient une survie réduite par rapport aux témoins appariés (taux de mortalité non ajustés de 50.9 et 28,7 décès pour 1 000 personnes-années, respectivement).
« Cela soutient la position de la metformine comme traitement de première ligne et implique que la metformine peut conférer un avantage dans le non-diabète », ont écrit les chercheurs.
Réduire le risque de démence
Dans une étude publiée dans Annals of Family Medicine en juillet, les chercheurs ont constaté que les Afro-Américains du système de santé VA âgés de plus de 50 ans et traités par metformine pour le diabète présentaient un risque de démence beaucoup plus faible que les patients similaires traités par sulfonylurées.
Jeffrey F. Scherrer, PhD, professeur associé et directeur de recherche du département de médecine familiale et communautaire de la faculté de médecine de l’Université Saint Louis, et ses collègues ont examiné les dossiers médicaux de 73 761 patients – dont 10 559 Afro-Américains – traités dans les hôpitaux VA de 2000 à 2015 et qui n’avaient pas reçu de médicaments contre le diabète ou un diagnostic de démence avant l’année fiscale 2002.
Les chercheurs ont constaté que l’utilisation de la metformine était associée à un risque plus faible de démence par rapport aux sulfonylurées chez les patients afro-américains (HR = 0,73 ; IC 95 %, 0,6-0,89), mais pas chez les patients blancs (HR = 0,96 ; IC 95 %, 0,9-1,03). L’association la plus forte a été observée chez les patients afro-américains âgés de 50 à 64 ans (HR = 0,6 ; IC à 95 %, 0,45-0,81). Chez les patients âgés de 65 à 74 ans, la metformine était significativement associée à un risque plus faible de démence dans les deux groupes. Aucune association de ce type n’a été trouvée chez les patients de plus de 75 ans.
« Les effets protecteurs de la metformine pourraient être observés chez des patients plus jeunes non inclus dans les recherches existantes », ont écrit Scherrer et ses collègues.
Mais si la promesse potentielle de la metformine est excitante pour les chercheurs, Gadde a dit, il faudra des années avant qu’il y ait des données empiriques pour soutenir les revendications anti-âge.
« Sans le savoir clairement, si vous demandez à la plupart des scientifiques, ils n’encourageraient pas les gens à aller simplement prendre de la metformine », a déclaré Gadde. « Cela dit, les personnes âgées de 70 ans et plus, vont-elles attendre 15 ans des données fermes sur la metformine ? Dès qu’il y a des données émergentes potentiellement intéressantes, les gens veulent se lancer. Mais il peut y avoir des risques si vous ne savez pas complètement dans quoi vous vous engagez. »
Barzilai, qui a qualifié la metformine d' »outil » pour ouvrir la porte à des indications de la FDA liées au vieillissement, a déclaré que TAME et des études comme celle-ci vont changer la façon dont les chercheurs regardent certains médicaments couramment utilisés.
« Si vous demandez aux gens d’indiquer qui autour d’eux peut être âgé de 60 ans ou plus, ils feront un assez bon travail », a déclaré Barzilai. « Tout le monde sait qu’il existe une biologie du vieillissement. Pour une raison quelconque, ils pensent qu’ils ne peuvent rien y faire. C’est une erreur. On peut intervenir dans le vieillissement, même tardivement. Nos vies vont changer lorsque nous aurons la voie réglementaire pour le faire. » – par Regina Schaffer
Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigation de la metformine dans le prédiabète sur les résultats cardiovasculaires athérosclérotiques (VA-IMPACT). Disponible à l’adresse suivante : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Consulté le 25 juillet 2019.
Metformine pour prévenir la fragilité chez les adultes âgés à haut risque. Disponible à : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Consulté le 25 juillet 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.
Divulgations : Barzilai et Gadde ne signalent aucune divulgation financière pertinente.
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