Le tabagisme et le risque d’AVC hémorragique chez l’homme

L’AVC hémorragique représente ≈20% de tous les cas d’AVC, et l’incidence de l’hémorragie intracérébrale (HIC) est au moins deux fois supérieure à celle de l’HSA1. Malgré les tentatives d’amélioration de son pronostic par des traitements médicaux ou neurochirurgicaux, l’AVC hémorragique présente un handicap élevé à long terme et une mortalité de ≈40 à 50 %.1-3 Par conséquent, l’identification et la prévention des facteurs de risque modifiables tels que le tabagisme restent d’une grande importance.

Le tabagisme est un facteur de risque bien établi d’AVC ischémique4-6 et d’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA).7-11 Cependant, l’association entre le tabagisme et l’HIC reste controversée.8,12-Une étude a trouvé une association positive,20 une autre a trouvé une association inverse,8 et la plupart des autres études n’ont montré aucune association significative entre le tabagisme et l’HIC.12,15-19

La Physicians’ Health Study (PHS)21 a permis d’évaluer de manière prospective l’association entre le tabagisme et l’incidence de l’AVC hémorragique et de ses sous-types parmi >22 000 médecins américains de sexe masculin âgés de 40 à 84 ans à l’entrée sur une période de >17 ans de suivi.

Méthodes

Les sujets de l’étude étaient tous les participants du PHS, un essai randomisé terminé sur l’aspirine et le bêta-carotène dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires et du cancer21,22. En bref, la population totale de l’étude était composée de 22 067 médecins masculins apparemment en bonne santé, sans antécédents de maladie cardiovasculaire, de cancer (à l’exception du cancer de la peau sans mélanome) ou d’autres maladies graves, qui ont commencé à participer en 1982. Après la fin prévue de la PHS en 1995, les participants ont été suivis jusqu’en mars 2002, date d’inclusion des données utilisées pour nos analyses. Les données de morbidité et de mortalité étaient disponibles pour >99% des participants à l’étude.

Les informations de base étaient autodéclarées et recueillies par un questionnaire envoyé par la poste qui demandait de nombreuses variables démographiques, d’antécédents médicaux et de mode de vie, y compris des informations sur la consommation habituelle d’alcool, le tabagisme et l’exercice. Tous les 6 mois pendant la première année et annuellement par la suite, les participants ont reçu des questionnaires de suivi les interrogeant sur la conformité à l’étude, les antécédents médicaux (y compris les accidents vasculaires cérébraux) et les comportements en matière de santé pendant la période d’étude.

Évaluation du statut tabagique

Dans les questionnaires de base et à 24, 60 et 144 mois, les participants ont été interrogés sur leurs habitudes tabagiques, y compris des informations sur la quantité de cigarettes fumées. Grâce à ces informations, nous avons classé le tabagisme en trois catégories : jamais, passé ou actuel. Le tabagisme actuel a ensuite été catégorisé en <20 et ≥20 cigarettes par jour. Cette catégorisation a été utilisée pour chacune des 4 évaluations.

Les 40 participants pour lesquels les informations sur le statut tabagique étaient manquantes n’ont pas été inclus dans les analyses. L’information de base sur la quantité de cigarettes fumées manquait pour 27 des fumeurs actuels. Cependant, comme cette information est devenue disponible lors du suivi, ils ont été inclus dans les analyses.

Évaluation des cas d’AVC

Tous les cas incidents d’AVC non mortels et mortels survenus pendant la période d’étude ont été pris en compte pour cette analyse. Les participants qui ont signalé un accident vasculaire cérébral dans un questionnaire ont été invités à demander la permission d’examiner leur dossier médical. Le comité des points finaux n’a confirmé un diagnostic d’AVC qu’après examen des dossiers médicaux et des résultats des tests de laboratoire. Un AVC a été défini comme un déficit neurologique focal d’apparition soudaine et de mécanisme vasculaire durant >24 heures. L’AVC a été classé selon les critères établis par le National Survey of Stroke23 en ischémique, hémorragique et sous-type inconnu. L’AVC hémorragique a été classé en HIC ou HSA. La classification des AVC a été effectuée sur la base des dossiers médicaux, des rapports d’imagerie cérébrale et du jugement du neurologue du comité des points finaux. Les AVC hémorragiques qui ont suivi directement une intervention ou une procédure (n=2) ou qui sont survenus sous traitement anticoagulant (n=15) n’ont pas été considérés comme des cas d’AVC hémorragiques primaires et ont été exclus de l’analyse. Les cas d’AVC mortels ont été documentés par des preuves d’un mécanisme cérébrovasculaire obtenues de toutes les sources disponibles, y compris les dossiers hospitaliers et les certificats de décès. La concordance inter-juges dans la classification des principaux types d’AVC et des sous-types hémorragiques était excellente sur toute la période de l’étude.24,25

Au cours du suivi, 5 participants ont signalé des événements d’AVC avant la randomisation. Ces participants, ainsi que les 40 pour lesquels l’information sur le statut tabagique n’était pas disponible au départ, ont été exclus, laissant un échantillon total de 22 022 sujets pour cette analyse.

Analyse statistique

Nous avons comparé les caractéristiques des participants par rapport à leur statut tabagique en utilisant la standardisation directe pour ajuster les variables catégorielles pour l’âge dans des groupes d’âge de 5 ans et la procédure des modèles linéaires généraux (SAS version 8.2, SAS Institute) pour ajuster les mesures continues de base pour l’âge. Nous avons utilisé le modèle d’aléas proportionnels de Cox26 pour évaluer l’association entre le statut tabagique et l’accident vasculaire cérébral incident. Des modèles distincts ont été développés pour l’AVC hémorragique, l’HIC et l’HSA. Nous avons également évalué l’association entre le tabagisme et l’AVC ischémique. Le statut tabagique a été traité comme une variable variant dans le temps dans les modèles de régression. Cette approche a permis d’intégrer les changements d’habitudes tabagiques dans le temps.

Sur la base des mécanismes physiopathologiques connus et des résultats publiés, des facteurs de confusion potentiels ont été identifiés pour être inclus dans les modèles multivariables. Une distinction a été faite entre les variables considérées comme des facteurs de confusion potentiels et celles considérées comme des étapes intermédiaires, c’est-à-dire les variables suspectées d’être dans la voie biologique entre le tabagisme et l’AVC hémorragique (indice de masse corporelle, hypertension et diabète). Cependant, comme nous voulions mesurer la contribution du tabagisme à l’AVC hémorragique séparément des variables intermédiaires, les analyses ont été effectuées séparément avec et sans contrôle de ces variables.

Nous avons calculé les rapports de risque ajustés en fonction de l’âge et des variables multiples comme mesure du risque relatif (RR) pour les AVC hémorragiques totaux, les HIC, les HSA et les AVC ischémiques. Le premier modèle de régression multivariable a contrôlé l’âge (continu), la consommation d’alcool (≤1 verre par semaine, 2 à 6 verres par semaine, ≥1 verre par jour), l’exercice physique (<1 ou ≥1 fois par semaine), les antécédents parentaux d’infarctus du myocarde avant 60 ans et l’affectation du traitement randomisé. Le deuxième modèle de régression multivariable a contrôlé tous les facteurs du modèle 1 plus l’indice de masse corporelle (continu), l’hypertension (définie comme une pression artérielle systolique autodéclarée de ≥140 mm Hg, une pression artérielle diastolique ≥90 mm Hg ou un traitement actuel de l’hypertension indépendamment de la pression artérielle), les antécédents de diabète et les antécédents de cholestérol élevé (≥240 mg/dL).

Parce que seulement 31 cas totaux d’HSA sont survenus et que le nombre de variables à inclure dans les modèles était donc restreint,27 nous avons ajusté uniquement les facteurs de confusion les plus importants. Dans le premier modèle multivariable, nous avons ajusté uniquement pour l’âge, l’exercice physique et l’affectation du traitement randomisé ; dans le second modèle, nous avons également ajusté pour l’hypertension.

Nous avons évalué la modification de la mesure de l’effet du statut tabagique par l’hypertension (oui, non), la consommation d’alcool (≤1 verre par semaine, 2 à 6 verres par semaine, ≥1 verre par jour) et l’âge (<60 ou ≥60 ans). Nous avons testé l’hypothèse de proportionnalité des modèles et n’avons trouvé aucune violation.

Résultats

Pendant une moyenne de 17,8 années de suivi (385 419 personnes-années), un total de 1069 AVC sont survenus, dont 139 étaient hémorragiques (108 HIC, 31 HSA), 913 étaient ischémiques et 17 étaient indéfinis. Au départ, 10 918 participants (49,6 %) ont déclaré n’avoir jamais fumé, 8668 (39,4 %) ont déclaré avoir déjà fumé, 849 (3,9 %) ont déclaré fumer actuellement <20 cigarettes, et 1560 (7,1 %) ont déclaré fumer actuellement ≥20 cigarettes. Les caractéristiques de base ajustées selon l’âge des participants en fonction de leur statut tabagique sont présentées dans le tableau 1.

Les RR ajustés selon l’âge et ajustés de manière multivariable de l’AVC hémorragique total, de l’HIC et de l’HSA en fonction du statut tabagique variant dans le temps sont résumés dans le tableau 2. Par rapport aux personnes n’ayant jamais fumé, les anciens fumeurs ne présentaient aucune augmentation du risque d’AVC hémorragique total, d’HIC ou d’HSA. Le risque ajusté multivariable de développer un AVC hémorragique était 65% plus élevé chez les fumeurs actuels de <20 cigarettes par jour et 136% plus élevé chez les fumeurs actuels de ≥20 cigarettes par jour par rapport aux personnes n’ayant jamais fumé. Fumer <20 cigarettes était associé à une augmentation de 1,6 fois du risque d’HIC et de 1,8 fois du risque d’HSA par rapport aux personnes n’ayant jamais fumé. Les fumeurs actuels de ≥20 cigarettes avaient un risque 2,1 fois plus élevé de développer une HIC et un risque 3,2 fois plus élevé de développer une HSA par rapport aux personnes n’ayant jamais fumé.

L’ajustement supplémentaire pour les médiateurs biologiques potentiels (modèle 2) n’a pas modifié de manière substantielle l’estimation de l’effet du statut tabagique avec aucun des sous-types d’AVC. Aucune modification significative de la mesure de l’effet n’a été observée entre le tabagisme et l’âge, l’hypertension ou la consommation d’alcool en ce qui concerne l’AVC hémorragique total, l’HIC ou l’HSA.

Discussion

Nous avons constaté un risque global accru d’AVC hémorragique total, d’HIC, d’HSA et d’AVC ischémique chez les fumeurs actuels qui augmentait avec la quantité de cigarettes fumées par jour. Chez les fumeurs de ≥20 cigarettes par jour, le risque d’AVC hémorragique total (RR, 2,36 ; IC 95 %, 1,38 à 4,02) et d’HIC (RR, 2,06 ; IC 95 %, 1,08 à 3,96) était multiplié par 2 et celui d’HSA par 3 (RR, 3,22 ; IC 95 %, 1,26 à 8,18), après ajustement multivariable, par rapport aux non-fumeurs. L’ampleur de l’effet du tabagisme sur l’HIC est à peu près la même que celle de l’effet du tabagisme sur l’AVC ischémique (RR, 2,25 ; IC à 95 %, 1,72 à 2,60). Un ajustement supplémentaire pour les médiateurs biologiques potentiels (indice de masse corporelle, hypertension, diabète et cholestérol) n’a pas modifié l’association observée entre le tabagisme et l’un ou l’autre des sous-types d’AVC.

Des études publiées dans les années 1980 et 1990 ont établi que le tabagisme était un facteur de risque important d’AVC ischémique4-6,11,28 et d’HSA.7-11 En revanche, l’association entre le tabagisme et l’HIC est moins claire. Une étude cas-témoins de Gill et al20 a montré une augmentation de 80 % du risque d’HIC chez les hommes fumeurs par rapport aux non-fumeurs et de 30 % chez les femmes fumeuses. Ce résultat n’a toutefois pas atteint la signification statistique et les IC à 95 % étaient larges. En revanche, une étude réalisée en Corée par Park et al8 a montré une association inverse significative entre le tabagisme et l’HIC. Les fumeurs ou anciens fumeurs présentaient une réduction du risque d’HIC de 64 % par rapport aux personnes n’ayant jamais fumé. Cette observation peut s’expliquer en partie par le fait que les fumeurs actuels et les anciens fumeurs (et non les anciens fumeurs et les personnes n’ayant jamais fumé) ont été regroupés en un seul groupe, et que les anciens fumeurs peuvent avoir eu un mode de vie plus sain après avoir arrêté de fumer que la moyenne des personnes n’ayant jamais fumé. Juvela13 a signalé que le tabagisme est moins répandu chez les patients atteints d’HIC que chez ceux atteints d’HSA. Comme il s’agissait d’une série de cas, aucune estimation de l’effet du risque d’HIC chez les fumeurs n’a pu être calculée. D’autres études, pour la plupart des études cas-témoins, n’ont pas trouvé de risque significativement accru d’HIC chez les fumeurs.12,15-19

Une étude cas-témoins récente basée sur une population par Woo et al29 a suggéré une association entre le tabagisme et des localisations spécifiques de l’HIC. Dans leur analyse univariée, ils ont montré que le tabagisme actuel était associé à l’HIC lobaire (mais pas à l’HIC non lobaire) par rapport aux personnes n’ayant jamais fumé. Dans leurs modèles multivariables, cependant, cet effet du tabagisme sur l’HIC lobaire n’était pas significatif. Comme nous ne disposions pas de données sur la localisation de l’HIC dans notre cohorte, nous n’avons pas pu évaluer cette association potentielle.

Il existe plusieurs mécanismes proposés par lesquels le tabagisme pourrait provoquer un AVC. L’un des mécanismes qui lie le tabagisme à l’accident vasculaire cérébral ischémique est l’endommagement de la paroi artérielle structurelle et l’athérosclérose carotidienne30, entraînant une thrombose ou des phénomènes emboliques31. Le mécanisme de thrombogenèse est un effet à court terme du tabagisme, qui comprend une augmentation des taux de fibrinogène et de l’agrégabilité plaquettaire32,33, des valeurs élevées d’hématocrite et une réduction du flux sanguin cérébral en raison de la vasoconstriction artérielle34. Le rôle de ces facteurs dans la promotion de l’AVC chez les fumeurs est confirmé par la réduction observée du risque d’AVC ischémique après l’arrêt du tabac.4,5,28,34,35 Les lésions structurelles de la paroi artérielle peuvent également jouer un rôle dans le développement de l’HIC et de l’HSA. En ce qui concerne l’HSA, il existe des preuves solides d’une association entre le tabagisme et la formation,36 la croissance,36 et la rupture d’anévrisme.37 Juvela et al36,37 ont montré que le tabagisme actuel et la consommation récente et importante d’alcool étaient des facteurs de risque importants d’HSA anévrismale chez les hommes et les femmes. En outre, d’autres facteurs liés à la biologie des anévrismes cérébraux ont été associés au tabagisme : La présence d’anévrismes cérébraux multiples chez les sujets avec38 et sans39 HSA était fortement corrélée au statut tabagique et au sexe féminin, et le risque de formation de nouveaux anévrismes et de croissance d’anévrismes connus était fortement associé au tabagisme et au sexe féminin pour une croissance de ≥1 mm et uniquement au tabagisme pour une croissance de ≥3 mm sur une période de suivi moyenne de ≈19 ans. Ces données apportent un soutien supplémentaire à l’idée que le tabagisme est lié à l’HSA et à la biologie des anévrismes via un effet direct sur la vascularisation cérébrale. Pour l’HIC, le risque accru observé chez les fumeurs a moins de support biologique que pour l’HSA, et les mécanismes possibles de l’association sont pour l’instant spéculatifs. Parmi les médiateurs potentiels de l’association entre le tabagisme actuel et l’HIC, l’augmentation connue de la pression artérielle40 et les preuves de dommages à la paroi artérielle30 chez les fumeurs peuvent jouer un rôle en provoquant la rupture des petites artères intraparenchymateuses qui causent l’HIC.

La force de cette étude est que, étant donné le grand nombre de cas d’AVC incidents, nous avions une puissance suffisante pour évaluer prospectivement l’association du tabagisme et des sous-types d’AVC hémorragiques. Tous les cas d’AVC ont été confirmés par un examen détaillé des dossiers médicaux, et la concordance inter-juges dans la classification des AVC était excellente sur toute la période de l’étude.24,25 En outre, >90% des cas d’AVC hémorragiques avaient des données d’imagerie de confirmation, et les cas restants ont été diagnostiqués à partir de preuves positives provenant de la ponction lombaire et/ou des rapports d’autopsie. Aucun des cas d’AVC hémorragique n’a été déclaré par l’intéressé lui-même, sans autre preuve diagnostique d’HIC ou d’HSA. Les informations sur le statut tabagique et la quantité de cigarettes fumées ont été mises à jour pendant la période de suivi ; ainsi, les changements dans le statut tabagique ou dans la quantité de cigarettes fumées ont pu être intégrés dans l’analyse.

Cette étude présente plusieurs limites. L’une d’elles découle de l’utilisation de données qui ne concernent que des médecins de sexe masculin majoritairement (92,1 %) blancs. Ainsi, l’extrapolation des résultats aux femmes ou aux populations minoritaires n’est que spéculative. En outre, la faible prévalence de fumeurs actuels dans l’enquête PHS peut avoir entraîné une sous-estimation de l’effet réel du tabagisme sur l’AVC. De plus, les participants à l’enquête PHS qui ont subi une issue fatale liée au tabagisme (par exemple, un infarctus du myocarde) ajoutent à la sous-estimation de l’effet du tabagisme sur l’AVC. Les informations sur toutes les covariables, comme toutes les données de l’enquête PHS, ont été recueillies par des questionnaires auto-administrés. Bien que les médecins soient susceptibles de fournir des informations sur la santé de manière appropriée, certaines de ces informations peuvent ne pas être exactes. Dans plusieurs études de validation d’autres cohortes, cependant, les autodéclarations du tabagisme41 et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire se sont avérées fiables.42,43 Comme nous avons eu très peu de cas d’HSA, l’estimation de l’effet du tabagisme sur l’HSA est imprécise malgré le fait qu’elle soit statistiquement significative. Nous avions 40 sujets avec des informations manquantes sur le statut tabagique au début de l’étude, dont 5 ont eu un AVC ultérieur ; comme les 5 accidents vasculaires cérébraux étaient non hémorragiques, les données manquantes n’ont pas eu d’impact sur les conclusions que nous avons tirées sur l’association entre le tabagisme et l’AVC hémorragique.

En résumé, cette étude prospective avec >17 ans de suivi et des informations actualisées sur le tabagisme établit le tabagisme comme un facteur de risque d’HIC. L’effet du tabagisme sur l’HIC est à peu près de la même ampleur que le tabagisme sur l’AVC ischémique mais moins puissant que le tabagisme sur l’HSA. Nos résultats s’ajoutent aux multiples avantages pour la santé que l’on peut obtenir en s’abstenant de fumer des cigarettes.

Notes de bas de page

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