Le groupe s’est formé en 1989, lorsque les membres des Salmon Heads, Vince Herman, Dave Dorian et Gerry Cavagnaro, se sont associés aux membres du Left Hand String Band, Drew Emmitt et Glenn Keefe, pour jouer un spectacle de réveillon en 1989 à l’Eldo de Crested Butte. Herman avait déjà joué avec Emmitt dans le Left Hand String Band, et avait fait appel à ses anciens compagnons de groupe Emmitt et Keefe pour remplacer certains membres manquants des Salmon Heads pour le spectacle de la Saint-Sylvestre. Ils ont choisi le nom Leftover Salmon sur le trajet vers le spectacle.
La synergie a fonctionné et le résultat a été Leftover Salmon. Le lineup a changé de manière significative au fil des ans, mais les « Big Three » – Drew Emmitt, Vince Herman et Mark Vann – sont restés le cœur du groupe jusqu’à la mort de Vann en 2002.
Après la sortie indépendante de Bridges to Bert en 1993 et la suite live de 1995 Ask the Fish, Leftover Salmon a obtenu une place sur la tournée du festival H.O.R.D.E. et un contrat avec Hollywood Records. Leur premier album à Hollywood et leur deuxième album studio, Euphoria, avec le claviériste invité Pete Sears, a continué à définir leur son éclectique et a introduit de nombreuses chansons qui sont devenues leurs plus remarquables. Ils ont sorti quatre albums avec le label appartenant à Disney. En 2000, Bill McKay, anciennement du Derek Trucks Band, rejoint le groupe aux claviers et au chant et le groupe enregistre plusieurs de ses chansons. Il est resté avec le groupe jusqu’à la fin 2011.
En mars 2002, le membre fondateur et banjoïste Mark Vann est décédé d’un cancer. Matt Flinner puis Noam Pikelny lui succèdent.
En 2004, le groupe annonce qu’il fait une pause à la fin de l’année.
Un film documentaire de Leftover Salmon, nommé pour un prix, intitulé Years in Your Ears, est sorti en DVD en novembre 2006.
Leftover Salmon se réunit en 2007 et donne six représentations, dont le High Sierra Music Festival à Quincy, en Californie, le All Good Festival en Virginie-Occidentale, ainsi que des spectacles à Denver et Boulder, dans le Colorado, fin décembre. Leftover Salmon a marqué son retour officieux sur scène lors d’une représentation au Telluride Bluegrass Festival le dimanche 24 juin 2007, sous le nom de « Drew Emmitt and Vince Herman and Friends ». Ils ont été présentés par Jeff Austin du Yonder Mountain String Band avec la réplique suivante : « Nous savons ce qui peut être dit dans le programme, mais je pense que nous savons tous vraiment ce qui se passe ici. »
Malgré leurs différents projets parallèles à succès, Leftover Salmon a joué sept fois pendant l’été 2008 et 2009. Pour un run spécial Nouvel An, le groupe a célébré ses 20 ans en tant que groupe en retournant sur le site de leur premier spectacle à Crested Butte, Colorado : L’Eldo. Le groupe a donné quatre concerts à Denver et Boulder Colorado pendant cette tournée, tout en célébrant son 20e anniversaire. Depuis l’installation d’Andy Thorn dans le rôle de banjo, le groupe a fait plus de tournées que d’habitude avec de petites séries à travers le pays.
Le 22 mai 2012, le groupe a sorti son premier album depuis son hiatus. L’album a été appelé Aquatic Hitchhiker. Une vaste tournée promotionnelle a suivi, notamment au Summer Camp Music Festival et au Telluride Bluegrass Festival.
À partir du 19 juin 2012, le groupe est le » house band » vedette du Whales Tail Bar à Breckenridge, Colorado, dans les épisodes de Deadliest Catch – After the Catch.
En 2015, ils sortent l’album studio High Country et l’année suivante, ils sortent un double album compilation de performances live avec le titre 25. Ils ont sorti leur prochain album studio Something Higher, en 2018.
Alors que le groupe s’approche de son 30e anniversaire, ils ont été présentés dans le livre Leftover Salmon : Thirty Years of Festival ! » de l’auteur Tim Newby. Le livre a fait la chronique de la longue histoire influente du groupe et de son rôle dans le développement des scènes jamband et jamgrass. En 2019, le claviériste Erik Deutsch a quitté le groupe pour rejoindre les Dixie Chicks.