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Le lait humain est incroyable. C’est le premier repas d’un bébé, et il contient tous les ingrédients essentiels et nourrissants dont il a besoin. Outre l’eau, le lait contient les trois principaux macronutriments : les lipides, les glucides et les protéines1. Mais ce n’est pas tout. Dans ce mélange, le troisième composant le plus important est un ingrédient qui, bizarrement, est indigeste2. Il s’avère que cet ingrédient – une classe de molécules appelées oligosaccharides du lait humain (HMO) – n’est pas du tout là pour nourrir le bébé.
Lorsque ces molécules intrigantes ont été caractérisées pour la première fois dans les années 1930, leur rôle n’était pas connu3. Au fur et à mesure que la recherche dévoile leurs secrets, les scientifiques réalisent de plus en plus que les HMO ont de nombreuses fonctions importantes, non seulement dans l’intestin mais aussi dans tout le corps et le cerveau3.
Le monde d’un nouveau-né
« Les bébés ont un énorme défi à relever : comment survivent-ils à l’assaut des microbes ? » demande Ardythe Morrow, directrice du Human Milk Research Lab de l’Université de Cincinnati, et chercheuse dans le domaine du lait humain depuis plus de 30 ans.
S’exprimant lors de la conférence HMO d’Abbott à Paris en mars 2018, Morrow a décrit comment, dès la naissance, un bébé est propulsé dans un monde rempli de virus, de bactéries et de champignons – dont certains sont amicaux, d’autres moins. En plus d’éviter les pires agents pathogènes, le bébé doit également peupler son propre intestin de microbes bénéfiques. Et le système immunitaire du bébé doit savoir distinguer les bons des mauvais – c’est là que le lait entre en jeu.
Morrow a observé directement à travers le monde comment les bébés nourris au sein s’épanouissent, avec une meilleure santé et une meilleure survie. Ils ont moins d’infections et se rétablissent plus rapidement que les bébés nourris au biberon. Le lait maternel offre clairement une protection contre les maladies infectieuses, mais aussi contre les affections inflammatoires. Mais comment ?
Des observations réalisées au début du siècle dernier ont fourni les premiers indices. « Dans les orphelinats de Chicago dans les années 1900 – lorsqu’ils nourrissaient les bébés avec n’importe quel type de formule qu’ils avaient – il y avait une énorme mortalité », dit Morrow. Les bébés étaient plus susceptibles de tomber malades ou de mourir s’ils n’avaient pas reçu de lait maternel. À peu près à la même époque, les scientifiques ont découvert des différences entre les bactéries présentes dans les selles des bébés nourris au sein et celles des bébés nourris au biberon. Dans les années 1920, ils ont confirmé qu’il y avait quelque chose dans le lait humain qui nourrissait des bactéries saines, protectrices et bénéfiques. Et ils ont donné le nom de ces bactéries au » facteur bifidus « 3.
En parallèle, les chercheurs étudiaient les composants du lait humain. Les chimistes ont d’abord identifié une grande fraction d’hydrate de carbone non-lactosique, qu’ils ont surnommé gynolactose, dans les années 1930. Son rôle est resté inconnu, et ce n’est que dans les années 1950 qu’il a été identifié comme la même entité que le facteur bifidus3. Des percées chimiques et biologiques ont ensuite révélé qu’il existait en fait des centaines de ces facteurs, de longueurs différentes, qui semblaient être là pour nourrir les bactéries intestinales du bébé. Cette constatation a inspiré le domaine, et la recherche sur les oligosaccharides du lait humain, nouvellement rebaptisés, a pris son envol. En 2000, les chercheurs avaient découvert plus de 100 HMO, qui servent de nourriture à Bifidobacterium bifidus et à d’autres espèces de bactéries. Cet effet prébiotique des HMO est devenu bien établi, mais ce n’était pas toute l’histoire4.
Jusqu’à ce stade, la recherche sur le lait humain était une recherche de niche. Mais maintenant, elle avait attiré l’attention des personnes effectuant des recherches sur le microbiote intestinal5. « Lorsque ce travail a commencé à transcender la recherche typique sur le lait humain, se souvient Morrow, il est devenu vraiment cool dans le monde de la recherche sur le microbiome humain. » Et il s’avère qu’être cool permet d’accélérer la science.
Histoire côté immunité
Rachael Buck est directeur de la recherche préclinique, Gut Health Platform, dans l’activité nutrition d’Abbott, et étudie le système immunitaire depuis le début des années 1990. « La période la plus importante pour le développement immunitaire est celle de la petite enfance », a déclaré Buck, lors de la conférence HMO à Paris.
Avec sa formation en immunologie, elle a supposé que les HMO, qui représentent jusqu’à 10 % du poids sec du lait maternel1, étaient plus qu’une simple nourriture pour les bactéries. Elle s’est donc consacrée, avec son équipe et ses partenaires de recherche, à l’étude de leur importance, de leur rôle et de leur interaction avec le système immunitaire du nourrisson. Il ne s’agissait pas d’une simple recherche universitaire. « Le lait humain est un trésor de bienfaits », déclare Mme Buck. « Mon objectif était d’étudier tous les composants du lait maternel et de déterminer si nous pouvions les ajouter au lait maternisé. »
Un concept clé qui a émergé de l’ensemble florissant de recherches dans ce domaine était celui du « fossé immunitaire » entre les bébés nourris au sein et ceux nourris au lait maternisé6.
Buck et son équipe de recherche ont constaté des différences significatives dans les niveaux de molécules de signalisation circulantes appelées cytokines. Les bébés nourris au sein ont moins de cytokines inflammatoires que les nourrissons nourris au lait maternisé. Bien que la signification de cette différence n’ait pas été clairement établie, on sait que l’inflammation – en particulier l’hyperinflammation – est à l’origine de nombreux problèmes de santé graves, notamment l’entérocolite nécrosante, où l’intestin commence à mourir chez le bébé (généralement prématuré). Et si l’inflammation persiste tout au long de la vie, même à un niveau plus faible, elle peut contribuer à d’autres maladies, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin, l’asthme et l’arthrite. Donc moduler la réponse inflammatoire tôt dans la vie est probablement bénéfique.
D’autres groupes ont découvert d’autres différences entre les bébés nourris au sein et au biberon. En 2008, un vaste essai mené en Biélorussie7 a révélé que les bébés nourris au sein avaient un avantage cognitif par rapport à leurs contemporains nourris au biberon, un effet qui était apparent dans le QI à l’âge de six ans. Il est clair qu’il y avait des ingrédients dans le lait humain qui avaient des effets profonds dans tout le corps – et qui étaient absents du lait maternisé.
Comment ces effets étaient-ils médiatisés ? Le microbiome intestinal est extrêmement important pour moduler le système immunitaire – 70 à 80 % des cellules immunitaires de l’organisme se trouvent dans les intestins8 – donc certaines des différences provenaient des effets du lait humain dans le tube digestif du bébé. Mais, dans une découverte surprenante, l’équipe de Buck a trouvé des HMO chez les bébés allaités en dehors du tractus gastro-intestinal9. Les HMO ont pu se glisser à travers l’intestin, dans la circulation sanguine et dans la circulation générale, pour avoir des effets directs sur les cellules immunitaires et autres. Les premiers signes d’un axe intestin-immun-cerveau émergeaient.
Bien que les HMO aient été les principaux suspects des bienfaits du lait humain pour la santé, la recherche en laboratoire était entravée par le manque de matériel à tester. « Il y avait un accord unanime sur le fait que les HMO ont de multiples avantages, mais personne ne pouvait les fabriquer en quantité suffisante », se souvient Buck.
Réduire le champ
Avec environ 200 HMO à choisir, les chercheurs avaient une très grosse tâche s’ils voulaient démêler leurs effets et les ajouter aux formules. Plusieurs sources de données ont aidé Buck, Morrow et d’autres chercheurs à converger vers un candidat principal. De tous les HMO, le plus abondant est le 2′-fucosyllactose (2′-FL), qui est également l’un des plus petits, comprenant seulement trois molécules10.
Bien que le fait d’être abondant soit un bon signe qu’une molécule est importante, les chercheurs ont besoin de plus de preuves biologiques pour être sûrs que quelque chose est cliniquement utile. Les études épidémiologiques ont fourni des indices. Il s’avère que seulement 75 à 80 % des femmes sécrètent du 2′-FL dans leur lait ; lors de tests, les bébés de ces mères sécrétrices avaient plus de bactéries bénéfiques dans leurs intestins que les bébés de mères non sécrétrices. Le 2′-FL semblait être un composant important du lait maternel11.
Des preuves plus convaincantes sont venues des études sur les effets des HMO contre les maladies infectieuses. L’équipe de Morrow a découvert que les bébés de mères sécrétrices de 2′-FL semblaient être protégés contre la diarrhée infectieuse12. D’autres équipes ont constaté que le 2′-FL était efficace contre Campylobacter jejuni13 – l’une des causes les plus courantes de diarrhée bactérienne et de mortalité infantile – et Pseudomonas aeruginosa14 – une vilaine bactérie opportuniste qui peut infecter de nombreuses parties du corps. Les tests ont montré que le 2′-FL pouvait empêcher ces bactéries d’interagir avec les cellules humaines de la paroi intestinale et des voies respiratoires. Techniquement connu sous le nom de molécule « anti-adhésive », il semble que le 2′-FL empêche ces bactéries pathogènes de se lier aux cellules, ce qui pourrait potentiellement les empêcher de prendre pied dans l’organisme (voir « Effets sur l’ensemble du système »). De nombreux virus courants, notamment les norovirus, les rotavirus et E. coli, sont connus pour utiliser un mécanisme d’infection similaire, et pourraient donc également être déjoués par 2′-FL3.
Mais la recherche était lente sans une version synthétique de 2′-FL de qualité et en quantité suffisante. Plusieurs groupes avaient essayé différentes approches. « Pendant de nombreuses années, les gens ont essayé de le synthétiser chimiquement à partir de zéro en utilisant une sorte d’approche de ‘force brute' », explique Morrow. Les chercheurs ont envisagé d’utiliser des enzymes et des levures pour créer le 2′-FL, mais sans succès. L’une des principales pierres d’achoppement était que les processus étaient trop gourmands en temps ou en main-d’œuvre ; si le 2′-FL devait être ajouté à l’alimentation essentielle d’un nouveau-né, il ne pouvait pas être coûteux. La percée est intervenue après le développement de méthodes permettant d’adapter les bactéries pour en faire des usines biologiques au cours de la dernière décennie15. » La molécule qu’elles fabriquent a une structure identique à celle du 2′-FL que l’on trouve dans le lait maternel « , explique Buck.
Posséder une source immédiate de 2′-FL de haute qualité a permis aux chercheurs de préciser à quel point cette molécule est polyvalente. Des études sur les animaux ont montré que le 2′-FL pouvait atténuer la gravité de l’entérocolite nécrosante16, accélérer le rétablissement après une chirurgie intestinale17, et réduire les symptômes d’une allergie alimentaire18. L’équipe de Buck et ses collaborateurs ont également montré19 que cette petite molécule avait un effet biologique direct sur la motilité intestinale, suggérant qu’elle pourrait réduire l’inconfort causé par les coliques ou le syndrome du côlon irritable.
« L’ensemble des recherches était si convaincant, dit Buck, que nous nous sommes engagés à lancer une préparation pour nourrissons contenant du 2′-FL. » Abbott avait déjà mené le tout premier essai clinique d’une préparation pour nourrissons enrichie en HMO20, et était maintenant en mesure de créer une version enrichie en 2′-FL. Les études ont montré que ce produit était sûr. Le grand test serait de savoir comment il se comparait au lait maternel.
L’équipe de Buck a comparé des bébés nourris au sein à des bébés nourris avec une formule témoin et à ceux nourris avec des formules expérimentales contenant différentes quantités de 2′-FL. Les taux de croissance étaient similaires pour tous les bébés, mais il y avait des différences plus subtiles. Lorsque les chercheurs ont examiné les marqueurs immunitaires dans le sang des bébés, ils ont constaté que ceux nourris avec la formule contenant du 2′-FL présentaient certains niveaux de cytokines qui étaient presque identiques à ceux des bébés nourris au sein – et les deux étaient significativement inférieurs à ceux du groupe témoin21. Les taux d’infections des voies respiratoires étaient plus faibles dans le groupe 2′-FL que dans le groupe témoin22, et les taux d’eczéma23 étaient également plus faibles dans le groupe 2′-FL et dans le groupe nourri au sein que dans le groupe témoin. L’écart immunitaire commençait à se réduire (voir » Résultats importants « ).
En 2016, Abbott a procédé au lancement américain de ses préparations pour nourrissons contenant du 2′-FL HMO. C’était la première entreprise au monde à lancer une formule contenant de l’HMO, et les Chicago Innovation Awards l’ont reconnue comme une innovation de premier plan en 2017. Depuis lors, Abbott a continué à introduire la formule avec 2′-FL HMO sur de nouveaux marchés dans le monde entier. » Maintenant que la technologie est là pour le faire « , dit Morrow, » inclure les HMO deviendra la norme pour savoir comment les préparations pour nourrissons devraient être. «
Une formule pionnière
Les entreprises de nutrition affinent le lait maternisé depuis des décennies, en ajoutant certains des micronutriments présents dans le lait maternel, notamment les nucléotides, la lutéine, la vitamine E et les acides gras (notamment l’acide docosahexaénoïque, DHA, et l’acide arachidonique, ARA). L’ajout du 2′-FL est une avancée significative, mais ce n’est pas la fin de l’histoire du HMO ou du lait maternisé. » Nous savons que le lait maternel est un fluide vivant unique qui s’adapte aux besoins du bébé « , explique Hakim Bouzamondo, responsable mondial de la recherche et du développement en nutrition chez Abbott. « Cet aspect unique du lait maternel n’a pas encore été entièrement reproduit par une formule. Mais nous continuerons à être des pionniers de la recherche et à faire évoluer les préparations dans la bonne direction. »
Il existe d’autres groupes qui pourraient bénéficier des produits liés au 2′-FL et à l’HMO. Les bébés nés prématurément présentent un risque élevé de certaines maladies inflammatoires. « L’entérocolite nécrosante est un emballement de l’inflammation », explique Morrow. « Il existe de très bonnes preuves que la dysbiose du microbiote est impliquée et peut être un moteur de cette réponse hyperinflammatoire. »
Les grands prématurés qui passent leurs premières semaines dans l’unité de soins intensifs néonatals ne sont pas assurés d’avoir accès au lait humain, explique Ethan Mezoff, professeur adjoint de pédiatrie clinique à la faculté de médecine de l’université d’État de l’Ohio. Ce groupe à haut risque, qui naît souvent avant que ses organes ne soient matures, pourrait bénéficier d’un lait maternisé contenant des prébiotiques pour encourager la croissance des bonnes bactéries et éloigner les mauvaises, et qui pourrait également moduler leur réponse immunitaire immature24. « Les nourrissons prématurés ont une barrière intestinale incomplète », explique Mezoff. « Couplé à une dysbiose, on peut voir comment la situation devient incontrôlable. »
Des études sur les animaux ont déjà suggéré que le 2′-FL pourrait être capable d’atténuer l’inflammation et de diminuer la gravité de l’entérocolite nécrosante et ont ouvert la possibilité d’un rôle futur pour les HMO dans la prévention et le traitement de ce trouble chez les nourrissons25.
Axe intestin-immun-cerveau
D’autres indices alléchants issus de la recherche préclinique indiquent des domaines où les HMO en général, et le 2′-FL en particulier, pourraient se révéler utiles. Ces signaux sont notamment centrés sur l’axe intestin-cerveau-système immunitaire (voir « Axe intestin-cerveau-système immunitaire »). L’équipe de Buck a trouvé des preuves que la supplémentation en 2′-FL augmente les molécules associées à la force du signal de la fonction synaptique26. Les synapses sont les points de jonction entre les neurones ; des synapses plus fortes suggèrent un meilleur fonctionnement du cerveau. Et en effet, des rats ayant reçu un supplément de 2′-FL immédiatement après la naissance ont montré un meilleur apprentissage et une meilleure mémoire à un an que leurs compagnons de portée sans HMO27.
On ne sait pas exactement comment ces effets neurologiques sont médiés, mais il est peu probable que le 2′-FL aille directement au cerveau. Le corps possède une » autoroute de l’information » reliant l’intestin et le cerveau. Connu sous le nom de nerf vague, il envoie des signaux entre les deux organes. Et il ne s’agit pas seulement de signaux indiquant si la personne est rassasiée ou si elle a faim. L’intestin est un organe riche de ses propres neurones et cellules immunitaires. Il est capable d’envoyer et de recevoir des messages sophistiqués. Et il est fort possible que le microbiote de l’intestin aide à médiatiser toutes ces informations.
Il y a beaucoup de travail à faire ici pour voir si ces résultats précliniques séduisants se traduisent par des avantages dans le monde réel. D’autres recherches demanderont comment le 2′-FL et d’autres HMO communiquent avec le cerveau et le système immunitaire – en particulier, ce qu’ils font dans la circulation loin du tube digestif. Qui plus est, les réponses à ces interrogations pourraient contribuer à fournir une meilleure nutrition aux personnes de tous âges, en particulier aux personnes âgées et à celles qui ont des difficultés à manger.
Avec ses formules enrichies en 2′-FL qui ouvrent la voie, Abbott a commencé à réduire le fossé immunitaire entre les bébés nourris au sein et ceux nourris au biberon. En continuant sur cette voie, nous contribuerons à faire en sorte que les bébés qui, pour une raison ou une autre, ne reçoivent pas de lait maternel, bénéficient tout de même du meilleur départ possible dans la vie.
Il s’agit d’un produit de qualité.