Maladie granulomateuse chronique
L’oxydation du nicotinamide-adénine dinucléotide phosphate (NADPH) est le principal processus par lequel le superoxyde et ses métabolites, le peroxyde d’hydrogène et l’eau de Javel, sont générés (figure 78-2). Le complexe enzymatique NADPH oxydase naissant existe sous la forme de deux groupes de composants : un complexe hétérodimérique lié à la membrane (cytochrome b558) intégré dans les parois des granules secondaires et quatre protéines cytosoliques distinctes.12 Les composants structurels sont appelés protéines phox pour phagocyte oxydase. Le cytochrome b558 est composé d’une chaîne β glycosylée de 91 kDa (gp91phox) et d’une chaîne α non glycosylée de 22 kDa (p22phox). Ces deux protéines enjambent ensemble la membrane et fixent l’hème et la flavine du côté cytosolique. Le cytosol contient les composants structurels p47phox, p67phox et les composants régulateurs p40phox et rac. Lors de l’activation cellulaire, les composants cytosoliques p47phox et p67phox sont phosphorylés et se lient étroitement entre eux. En association avec p40phox et rac, ces protéines se combinent avec le complexe cytochrome (gp91phox et p22phox) pour former la NADPH oxydase intacte. Après l’assemblage, un électron est pris au NADPH et donné à l’oxygène moléculaire, ce qui conduit à la formation de superoxyde. En présence de superoxyde dismutase, celui-ci est converti en peroxyde d’hydrogène qui, en présence de myéloperoxydase et de chlore dans le phagosome des neutrophiles, est converti en acide hypochloreux (eau de Javel). La production phagocytaire d’espèces réactives de l’oxygène facilite l’activation des protéines primaires du granule, l’élastase neutrophile et la cathepsine G, à l’intérieur de la vacuole phagocytaire. Ce paradigme de la destruction microbienne médiée par la NADPH oxydase suggère que les oxydants réactifs sont les plus critiques en tant que molécules d’activation et de signalisation intracellulaires.
Les mutations de l’un des cinq composants phox de la NADPH oxydase provoquent la maladie granulomateuse chronique (CGD), caractérisée par des infections récurrentes potentiellement mortelles dues à des bactéries et des champignons, et par la formation exubérante de granulomes (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). Les mutations de la gp91phox liée au chromosome X représentent environ deux tiers des cas.13 Le reste des cas sont autosomiques récessifs ; il n’y a pas de cas de CGD autosomique dominant. La fréquence de la CGD aux États-Unis peut atteindre 1 : 100 000. Sur le plan clinique, la CGD est assez variable, la majorité des patients se présentant dans la petite enfance, mais les présentations plus tardives sont de plus en plus fréquentes.13
Le poumon, la peau, les ganglions lymphatiques et le foie sont les sites d’infection les plus fréquents (voir tableau 78-1). En Amérique du Nord, l’écrasante majorité des infections de la CGD sont dues à seulement cinq organismes : Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia et Aspergillus spp. Dans d’autres pays, les infections à Salmonella et à Bacille Calmette-Guérin (BCG) sont également fréquentes.14 La prophylaxie au triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) réduit la fréquence des infections bactériennes en général et des infections staphylococciques en particulier. Les abcès hépatiques staphylococciques rencontrés dans la CGD sont denses, caséeux et difficiles à drainer, nécessitant auparavant une intervention chirurgicale dans presque tous les cas. Des séries récentes utilisant des corticostéroïdes avec des antibiotiques intraveineux sans chirurgie sont très encourageantes.15 Avec le succès de la prophylaxie et du traitement antibactérien, les infections fongiques, typiquement celles dues à Aspergillus spp, sont devenues la principale cause de mortalité dans la CGD.16 La prophylaxie par l’itraconazole et d’autres composés antifongiques triazolés hautement actifs par voie orale ont considérablement réduit la mortalité fongique dans la CGD. La CGD est la seule maladie primaire dans laquelle une aspergillose invasive se produit dans un tissu pulmonaire normal.
Les manifestations granulomateuses de la CGD sont particulièrement gênantes, impliquant souvent les voies gastro-intestinales et génito-urinaires (Figure 78-3). Les atteintes œsophagiennes, jéjunales, iléales, cæcales, rectales et périrectales avec des granulomes imitent la maladie de Crohn. L’obstruction de la sortie gastrique est fréquente et peut être la première présentation de la maladie de Crohn.17 Les granulomes de la vessie, l’obstruction urétérale et l’infection des voies urinaires sont également fréquents. La corticothérapie (par exemple, la prednisone à 1 mg/kg/jour puis réduite progressivement à une faible dose un jour sur deux) est assez efficace et étonnamment bien tolérée pour le traitement des lésions obstructives. La fréquence des rechutes/récidives de la maladie granulomateuse gastro-intestinale étant élevée, un traitement d’entretien prolongé à faible dose est souvent nécessaire. Les autres thérapies pour les complications granulomateuses sévères comprennent la ciclosporine A et la déviation pour une maladie rectale réfractaire. Plusieurs cas ont été traités par blocage du TNF. Ce dernier traitement doit être utilisé avec une grande prudence, car il augmente le taux d’infections fongiques et bactériennes sévères et fatales dans la CGD.18
Les porteurs liés à l’X de la gp91phox ont deux populations de phagocytes : une qui produit du superoxyde et une autre qui n’en produit pas, ce qui donne un schéma en mosaïque caractéristique lors des tests d’éclatement oxydatif. Des lésions discoïdes de type lupus érythémateux, des ulcères aphteux et des éruptions cutanées photosensibles ont été observés chez les porteurs de la gp91phox. Les infections ne sont généralement pas observées chez ces femmes porteuses, sauf si les neutrophiles normaux sont inférieurs à 20 %, stade auquel ces porteuses sont à risque d’infections de type CGD.12
Le diagnostic de CGD est posé par une mesure de la production de superoxyde. Actuellement, nous préférons le dosage de la dihydrorhodamine (DHR) en raison de sa relative facilité d’utilisation, de sa capacité à distinguer les modèles de CGD liés au chromosome X des modèles autosomiques sur la cytométrie de flux, et de sa sensibilité avec un faible nombre de neutrophiles fonctionnels.19 L’immunoblot et l’analyse de mutation sont nécessaires pour identifier la protéine spécifique affectée et la lésion génétique, respectivement. Le sexe masculin, l’âge précoce de la présentation et la maladie relativement sévère suggèrent une maladie liée au chromosome X. Les formes autosomiques récessives de la maladie sont plus fréquentes. Les formes autosomiques récessives de CGD (le plus souvent déficientes en p47phox) ont un pronostic nettement meilleur que la maladie liée au chromosome X. La mortalité dans les cas de CGD liée au chromosome X est plus élevée que dans les autres cas. La mortalité pour la CGD liée au chromosome X est d’environ 5 % par an, contre 2 % par an pour les formes autosomiques récessives.19 L’anomalie génétique précise doit être déterminée dans tous les cas, car elle est essentielle pour le conseil génétique et a une importance pronostique. Le déficit complet en myéloperoxydase donne un dosage de la DHR qui ressemble à celui de la CGD, mais avec une production normale de superoxyde.20
Le TMP-SMX prophylactique (5 mg/kg par jour à base de TMP) réduit la fréquence des infections bactériennes majeures d’environ une fois par an à une fois tous les 3,5 ans sans augmenter les infections fongiques graves dans la CGD. La plus grande cause de mortalité chez les personnes atteintes de CGD dans les pays à revenu élevé reste la pneumonie à Aspergillus, mais les triazoles oraux en prophylaxie peuvent prévenir les infections fongiques chez les personnes atteintes de CGD. Une vaste étude multicentrique contrôlée par placebo a montré que l’interféron gamma (IFN-γ) réduisait le nombre et la gravité des infections chez les personnes atteintes de CGD de 70 % par rapport au placebo, indépendamment du profil héréditaire de la CGD ou de l’utilisation d’antibiotiques prophylactiques, du niveau de génération de superoxyde, de l’activité bactéricide ou des niveaux de cytochrome b21. Par conséquent, notre recommandation actuelle est d’utiliser la prophylaxie avec le TMP-SMX, l’itraconazole et l’IFN-γ (50 µg/m2) dans la CGD.22 Les antifongiques azolés (itraconazole, voriconazole, posaconazole) sont préférés à l’amphotéricine B pour le traitement des infections fongiques actives.
Un diagnostic microbiologique ou histopathologique est essentiel dans la gestion des complications de la CGD. Dans les infections sévères, des transfusions de leucocytes ont été utilisées, bien que leur efficacité soit anecdotique. La transplantation de moelle osseuse, même dans le cadre d’une infection active ou d’une maladie inflammatoire de l’intestin, a donné de très bons résultats pour la CGD.23 La thérapie génique pour les déficiences en p47phox et gp91phox a donné de bons résultats, mais pas durables et dans certains cas, elle s’est compliquée d’une myélodysplasie24
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