5. Risques du sulfate de magnésium pour le(s) bébé(s)
Les préoccupations concernant la sécurité du sulfate de magnésium pour la tocolyse ont été soulevées par Mittendorf, et al , qui ont publié une analyse intermédiaire de leur essai MagNET qui a trouvé une surmortalité dans le bras traité au magnésium de leur étude. Il y a eu 8 décès sur 46 dans le groupe magnésium, contre 0 sur 47 dans l’autre groupe tocolytique. Les décès semblent être dus à la chance plutôt qu’à un effet du magnésium (SMSN-4, anomalies congénitales-1, syndrome de transfusion de jumeaux graves-2, fœtus de 26 semaines mort à l’accouchement-1, décès à 260 jours de pneumonie lors d’un accouchement à 25 semaines). Dans une étude beaucoup plus vaste portant sur plus de 1000 patients, Crowther et al ont constaté une diminution non significative de la mortalité pédiatrique totale chez les nourrissons exposés au magnésium. Farkouh, et al ont publié les données de 12 876 nouveau-nés exposés au sulfate de magnésium pour la tocolyse et ont conclu que le MgSO4 était statistiquement protecteur contre la mortalité néonatale.
En ce qui concerne la morbidité néonatale, Mittendorf, et al ont publié une analyse des données de l’essai MagNet. Cet essai testait l’hypothèse selon laquelle la tocolyse au magnésium réduirait significativement l’incidence des hémorragies intraventriculaires (HIV) (Gr III et IV). Faute d’une puissance suffisante dans leur population étudiée, les auteurs se sont tournés vers un critère composite de morbidité/mortalité et ont même inclus de manière inappropriée les HIV de Gr I et II qui ne sont pas cliniquement significatives pour les bébés. Si l’on considère uniquement les HIV de Gr. III ou IV, il y avait 2 bébés dans le groupe magnésium et 3 dans l’autre groupe tocolyse, ce qui n’est pas significatif. L’examen de toutes les preuves disponibles conclut que le sulfate de magnésium utilisé pour la tocolyse n’est pas associé à un risque excessif de décès ou de morbidité néonatale.
La tocolyse d’entretien avec le sulfate de magnésium n’a pas été rapportée. La tocolyse d’entretien serait l’utilisation de médicaments tocolytiques chez les candidats appropriés au-delà de 48 heures. Elliott et Morrison ont publié un article de synthèse sur les preuves concernant la tocolyse d’entretien, qui implique généralement un traitement oral au magnésium, aux bêta-agonistes ou aux inhibiteurs calciques après un traitement aigu du travail prématuré à l’hôpital. Il n’existe pas de preuves convaincantes en faveur de la tocolyse d’entretien par voie orale, mais l’utilisation d’autres traitements d’entretien est encouragée. Cet article a trouvé des preuves convaincantes soutenant « sur la base de toutes les preuves disponibles, l’administration sous-cutanée d’atosiban ou de terbutaline par pompe à perfusion semble être bénéfique comme tocolyse d’entretien ». La décision de la FDA d’assortir la terbutaline d’une mise en garde dans une boîte noire était malheureuse et injustifiée par les preuves. De manière anecdotique, un auteur (JE) a utilisé du MgSO4 prolongé pour une tocolyse d’entretien chez des patientes présentant des gestations multiples de haut rang (3, 4, 5, 6 fœtus). Cela a été fait dans plus de 200 cas avec une durée de traitement de 1 à 12 semaines. Je l’ai considérée comme essentielle pour prolonger ces grossesses car aucune autre thérapie n’était efficace. J’ai noté des fractures des côtes chez 5 ou 6 nouveau-nés, qui se sont toutes résorbées lors du suivi. L’incidence peut être d’environ 1 %. La contrepartie est un âge gestationnel beaucoup plus élevé à l’accouchement pour les bébés.
L’annonce de sécurité de la FDA du 30/05/2013 a abordé la question de l’utilisation prolongée du sulfate de magnésium pour le travail prématuré et les changements osseux potentiels chez le fœtus et/ou la mère. Les données du système de notification des événements indésirables de la FDA ont identifié 18 cas précédemment décrits dans la littérature – où la durée moyenne d’exposition in utero au sulfate de magnésium était de 9,6 semaines (fourchette de 8 à 12 semaines). Yokoyama, et al ont examiné rétrospectivement 167 nouveau-nés dont 58 dont les mères avaient reçu une administration intraveineuse de sulfate de magnésium > 5 jours. Dans leur étude, les taux néonataux de magnésium et de phosphatase étaient plus élevés que ceux des témoins, alors que les taux de calcium étaient plus faibles. De même, les niveaux de phosphatase alcaline étaient également plus élevés et deux nouveau-nés présentaient des anomalies osseuses. Les taux de calcium et de phosphate sont revenus à la normale en deux jours. À trois semaines, les niveaux de phosphate alcalin sérique n’étaient pas différents entre les deux groupes et il n’y avait pas de problèmes osseux chez les enfants. Wedig, et al , ont rapporté deux cas de triplés exposés à long terme au magnésium qui ont révélé des fractures osseuses à la naissance chez deux des six nouveau-nés. Ils ont noté que les taux sériques de calcium et de phosphate étaient normaux au bout de trois jours de vie et qu’il n’y avait aucune différence dans le contenu minéral osseux par rapport à ceux qui n’avaient pas été exposés au sulfate de magnésium. Les anomalies osseuses constatées chez les deux patients rapportés par Wedig se sont améliorées à l’âge de 19 jours et aucun effet à long terme n’a été noté. Malaeb et al ont étudié quatre nourrissons, dont deux jumeaux, qui ont été exposés à un traitement prolongé au sulfate de magnésium pour un travail prématuré. Trois des quatre nourrissons présentaient une minéralisation anormale de la métaphyse des os longs, mais aucune fracture n’a été constatée. Enfin, Kaplan et al ont étudié plusieurs gestations multifœtales dont les mères ont été traitées au sulfate de magnésium à long terme et ont constaté des changements ostéopéniques et un métabolisme plus élevé du calcium et du phosphate, qui sont revenus à la normale après plusieurs jours sans qu’aucune fracture ou autre problème ne soit noté. Le mécanisme de ces changements n’est pas encore confirmé, mais il est bien connu que le magnésium traverse le placenta et que l’hypermagnésémie est censée inhiber la calcification de l’os directement car elle entre en compétition avec le calcium.
Des changements radiographiques sans fractures ou changements électrolytiques, ont été notés et comprennent une diminution de la densité osseuse, un élargissement des plaques métaphysaires mais la calcification et les jonctions costochondrales semblent normales. Il n’y a pas eu de fractures et ces changements n’étaient pas apparents après une à deux semaines. Par exemple, Nasser et al ont rapporté 78 cas où un traitement au sulfate de magnésium maternel a été effectué pendant > 48 heures. Ces patients ont été comparés à 77 patients qui ont reçu du sulfate de magnésium pendant moins de 48 heures. Dans le groupe d’étude, il y avait 19 jumeaux, six triplés et une grossesse quadruple. Malheureusement, la durée moyenne du traitement au sulfate de magnésium n’a pas été indiquée, mais la fourchette était de 2,5 à 80 jours. Parmi les patientes traitées, deux mères ont présenté une ostéopénie post-partum avec des taux de calcium normaux. Parmi les 78 nouveau-nés, trois présentaient une minéralisation osseuse anormale. Les changements tant maternels que fœtaux ont disparu peu de temps après la naissance. Schanier et al ont fait des constatations similaires dans leur étude : les nouveau-nés présentaient un contenu minéral osseux anormal constaté par échographie après plusieurs semaines de traitement au sulfate de magnésium pour un travail prématuré. Comme ci-dessus, les changements chez le nouveau-né ont disparu peu après la naissance. Malgré ces résultats temporaires chez 18 patients (qui sont tous redevenus normaux) parmi ceux exposés au magnésium pendant plus de 48 heures, la FDA a modifié la classification du sulfate de magnésium de la catégorie A à la catégorie D dans son étiquetage. C’est regrettable car le sulfate de magnésium est utilisé par les obstétriciens depuis plusieurs décennies et l’exposition a certainement été prolongée chez plusieurs milliers de patients. Il faut savoir que non seulement les résultats anormaux étaient autolimités, mais que les études citées par la FDA, ainsi que d’autres, portaient sur de très petites populations de patients (généralement moins de 3-4 nourrissons), ce qui rend les conclusions de ces études au mieux incertaines. Il n’y a pas de dénominateur dans ces études. L’incidence est-elle de 2 % ou de 0,002 % ?
Il faut également se rappeler que le sulfate de magnésium a été utilisé pour traiter des millions de patients au fil des ans qui ont souffert de prééclampsie, de travail prématuré et, plus récemment, pour la neuroprotection des fœtus destinés à être livrés prématurément. La déminéralisation et la fracture n’ont été un problème dans aucune des études menées dans ce domaine. Il est donc important que les médecins continuent à utiliser le sulfate de magnésium dans ces catégories appropriées sans craindre une ostéopénie ou une fracture néonatale. En effet, la majorité des patients dans les divers rapports de cas où des fractures et une ostéopénie ont été signalées ont reçu un traitement au magnésium pendant 5 à 11 semaines. En outre, la majorité des patientes avaient des gestations multifœtales (en particulier des multiples d’ordre supérieur) et avaient été alitées pendant une grande partie de leur grossesse. Par conséquent, d’autres facteurs tels qu’une immobilisation prolongée, comme indiqué ci-dessus, ont compliqué les résultats de la déminéralisation osseuse chez la mère et/ou le nouveau-né. En outre, le traitement de ces patientes avec de l’héparine pour prévenir les thromboembolies ainsi que les besoins accrus en calcium des gestations multifœtales peuvent contribuer à l’ostéopénie et aux fractures. Il est difficile d’attribuer au magnésium seul les changements observés chez les nouveau-nés dans les rapports de cas et les séries de cas de la FDA. Les résultats à long terme des grands prématurés traités ou non au sulfate de magnésium sont plus réconfortants. Doyle et al ont publié les résultats de l’étude ACTOMgSO4 qui a été menée dans 16 centres avec plus de mille patients traités et non traités. Plus de 850 enfants dans l’étude ont eu un suivi de 6 à 11 ans et il n’y avait pas de différences dans les résultats neurologiques, comportementaux, de croissance ou fonctionnels entre les deux groupes.
Egalement important lorsque nous essayons, en tant que médecins, de réduire les effets indésirables de certaines thérapies ; nous devons toujours nous rappeler qu’il y a le risque pour la mère/fœtus/nouveau-né de ne pas traiter. Les patientes qui ont reçu un traitement à long terme avec du sulfate de magnésium – inclus dans de nombreux rapports d’étude – étaient des femmes qui ont été traitées pendant de nombreuses semaines pour une bonne raison : principalement parce que des gestations multifœtales à 22-26 semaines qui étaient à risque de morbidité neurologique néonatale sévère et de décès en raison d’un poids de naissance extrêmement faible ont développé un PTL. Les grossesses qui ont connu de longs épisodes de traitement réussis signifient que chaque fœtus a gagné 8 à 12 semaines en moyenne (de 22 à 34 semaines par exemple). Si l’on peut arguer que les patientes n’étaient pas en « véritable » travail prématuré (car les données obstétriques de chaque cas n’étaient pas entièrement exprimées), il est certain que les médecins traitants ont estimé que le risque d’accouchement était élevé et qu’un traitement au sulfate de magnésium était nécessaire pour prolonger la gestation et prévenir la mort néonatale ou une morbidité neurologique grave. Bien que le Congrès américain d’obstétrique et de gynécologie ait noté que le traitement au sulfate de magnésium au-delà de 48-72 heures est « non indiqué » , les praticiens qui tentent de prévenir un décès néonatal dû à une extrême prématurité continuent d’utiliser le sulfate de magnésium à long terme dans ce petit groupe de femmes, car c’est leur seule option thérapeutique.