Revatio 20 mg comprimés pelliculés

Groupe pharmacothérapeutique : Urologiques, Médicaments utilisés dans les troubles de l’érection, code ATC : G04BE03

Mécanisme d’action

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du guanosine monophosphate cyclique (GMPc), l’enzyme responsable de la dégradation du GMPc. Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, la PDE5 est également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Le sildénafil augmente donc le GMPc dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui entraîne une relaxation. Chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, cela peut entraîner une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, à un moindre degré, une vasodilatation dans la circulation systémique.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif de la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois sur la PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Il existe une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1, et de plus de 700 fois par rapport aux PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil présente une sélectivité de plus de 4 000 fois pour la PDE5 par rapport à la PDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle systémique qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d’hypertension systémique, le changement moyen par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique et diastolique était une diminution de 9,4 mmHg et 9,1 mmHg respectivement. Après l’administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, on a observé des effets moindres sur la réduction de la pression artérielle (une réduction de la pression systolique et diastolique de 2 mmHg). A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune réduction de la pression systolique ou diastolique n’a été observée.

Des doses orales uniques de sildénafil jusqu’à 100 mg chez des volontaires sains n’ont produit aucun effet cliniquement pertinent sur l’ECG. Après l’administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet cliniquement pertinent sur l’ECG n’a été signalé.

Dans une étude des effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de coronaropathie sévère (> sténose de 70 % d’au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique moyennes au repos ont diminué respectivement de 7 % et 6 % par rapport à la ligne de base. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Le sildénafil n’a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n’a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées.

Des différences légères et transitoires dans la discrimination des couleurs (bleu/vert) ont été détectées chez certains sujets à l’aide du test de Farnsworth-Munsell 100 teintes, 1 heure après une dose de 100 mg, sans effet évident après 2 heures post-dose. Le mécanisme postulé pour cette modification de la discrimination des couleurs est lié à l’inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n’a aucun effet sur l’acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude de petite taille, contrôlée par placebo, menée auprès de patients présentant une dégénérescence maculaire précoce liée à l’âge documentée (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’a démontré aucun changement significatif dans les tests visuels réalisés (acuité visuelle, grille d’Amsler, discrimination des couleurs simulée par un feu de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été menée chez 278 patients atteints d’hypertension pulmonaire primaire, d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et d’HTAP après réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. Les patients ont été randomisés dans l’un des quatre groupes de traitement : placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 ont reçu au moins une dose du médicament étudié. La population de l’étude comprenait 68 (25 %) hommes et 209 (75 %) femmes avec un âge moyen de 49 ans (fourchette : 18-81 ans) et une distance initiale au test de marche de 6 minutes comprise entre 100 et 450 mètres inclus (moyenne : 344 mètres). 175 patients (63 %) inclus ont reçu un diagnostic d’hypertension pulmonaire primaire, 84 (30 %) ont reçu un diagnostic d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7 %) des patients ont reçu un diagnostic d’HTAP suite à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) de l’OMS, avec une distance moyenne de marche de 6 minutes au départ de 378 mètres et 326 mètres respectivement ; moins de patients étaient en classe I (1/277, 0,4 %) ou IV (9/277, 3 %) au départ. Les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 % ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 n’ont pas été étudiés.

Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients qui aurait pu inclure une combinaison d’anticoagulation, de digoxine, d’inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d’oxygène. L’utilisation de prostacycline, d’analogues de la prostacycline et d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline n’était pas autorisée en tant que traitement d’appoint, pas plus que la supplémentation en arginine. Les patients ayant précédemment échoué à un traitement par bosentan ont été exclus de l’étude.

Le critère d’efficacité primaire était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 12 de la distance de marche de 6 minutes (6MWD). Une augmentation statistiquement significative de la 6MWD a été observée dans les 3 groupes de dose de sildénafil par rapport aux personnes sous placebo. Les augmentations du 6MWD corrigées par le placebo étaient de 45 mètres (p < 0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID respectivement. Il n’y avait pas de différence significative d’effet entre les doses de sildénafil. Pour les patients ayant un 6MWD de base < 325 m une meilleure efficacité a été observée avec des doses plus élevées (améliorations corrigées par le placebo de 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres pour les doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement).

Lorsque l’analyse a été faite par classe fonctionnelle de l’OMS, une augmentation statistiquement significative du 6MWD a été observée dans le groupe de dose de 20 mg. Pour les classes II et III, des augmentations corrigées par le placebo de 49 mètres (p = 0,0007) et 45 mètres (p = 0,0031) ont été observées respectivement.

L’amélioration du 6MWD était apparente après 4 semaines de traitement et cet effet était maintenu aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient généralement cohérents dans les sous-groupes en fonction de l’étiologie (HTAP primaire et associée à une maladie du tissu conjonctif), de la classe fonctionnelle de l’OMS, du sexe, de la race, de la localisation, de la PAP moyenne et de la RVP.

Les patients sous toutes les doses de sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport à ceux sous placebo. Les effets du traitement corrigés par le placebo sur la PAPm étaient de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) et -5,1 mm Hg (p < 0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID respectivement. Les effets du traitement corrigés par le placebo sur le RVP étaient de -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017) et -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement. La réduction en pourcentage à 12 semaines de la RVP (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID était proportionnellement plus importante que la réduction de la résistance vasculaire systémique (RVS) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). L’effet du sildénafil sur la mortalité n’est pas connu.

Un pourcentage plus important de patients sous chacune des doses de sildénafil (soit 28 %, 36 % et 42 % des sujets ayant reçu des doses de sildénafil de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement) a présenté une amélioration d’au moins une classe fonctionnelle de l’OMS à la semaine 12 par rapport au placebo (7 %). Les odds ratios respectifs étaient de 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) et 5,75 (p<0,0001).

Données de survie à long terme dans la population naïve

Les patients inscrits à l’étude pivot étaient éligibles pour participer à une étude d’extension ouverte à long terme. A 3 ans, 87 % des patients recevaient une dose de 80 mg TID. Au total, 207 patients ont été traités par Revatio dans l’étude pivotale, et leur survie à long terme a été évaluée pendant au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations Kaplan-Meier de la survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 96 %, 91 % et 82 %. La survie des patients de classe fonctionnelle II de l’OMS au départ à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 99 %, 91 % et 84 %, et celle des patients de classe fonctionnelle III de l’OMS au départ était respectivement de 94 %, 90 % et 81 %.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’HTAP (lorsqu’il est utilisé en association avec l’époprosténol)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été menée chez 267 patients atteints d’HTAP et stabilisés sous époprosténol intraveineux. Les patients atteints d’HTAP comprenaient ceux atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primaire (212/267, 79 %) et d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (55/267, 21 %). La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %) de l’OMS ; moins de patients étaient en classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) au départ ; pour quelques patients (5/267, 2 %), la classe fonctionnelle de l’OMS était inconnue. Les patients ont été randomisés entre placebo et sildénafil (selon une titration fixe commençant par 20 mg, puis 40 mg et enfin 80 mg, trois fois par jour selon la tolérance) lorsqu’il est utilisé en association avec l’époprosténol par voie intraveineuse.

Le critère d’efficacité primaire était la modification par rapport à la ligne de base à la semaine 16 de la distance de marche de 6 minutes. Il y avait un avantage statistiquement significatif du sildénafil par rapport au placebo dans la distance de marche de 6 minutes. Une augmentation moyenne corrigée par rapport au placebo de la distance de marche de 26 mètres a été observée en faveur du sildénafil (IC à 95 % : 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Pour les patients ayant une distance de marche initiale ≥ 325 mètres, l’effet du traitement était de 38,4 mètres en faveur du sildénafil ; pour les patients ayant une distance de marche initiale < 325 mètres, l’effet du traitement était de 2,3 mètres en faveur du placebo. Pour les patients atteints d’HTAP primaire, l’effet du traitement était de 31,1 mètres contre 7,7 mètres pour les patients atteints d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. La différence de résultats entre ces sous-groupes de randomisation peut être due au hasard compte tenu de la taille limitée de leur échantillon.

Les patients sous sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) par rapport à ceux sous placebo. Un effet thérapeutique moyen corrigé du placebo de -3,9 mmHg a été observé en faveur du sildénafil (IC à 95 % : -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Le délai d’aggravation clinique était un critère secondaire défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première occurrence d’un événement d’aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, initiation d’un traitement au bosentan ou détérioration clinique nécessitant un changement de traitement à l’époprosténol). Le traitement par le sildénafil a significativement retardé le délai d’aggravation clinique de l’HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074). 23 sujets ont présenté des événements d’aggravation clinique dans le groupe placebo (17,6 %), contre 8 sujets dans le groupe sildénafil (6,0 %).

Données de survie à long terme dans l’étude de fond sur l’époprosténol

Les patients inscrits à l’étude sur le traitement d’appoint à l’époprosténol ont pu participer à une étude d’extension ouverte à long terme. A 3 ans, 68 % des patients recevaient une dose de 80 mg TID. Au total, 134 patients ont été traités par Revatio dans l’étude initiale, et leur survie à long terme a été évaluée pendant au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 92 %, 81 % et 74 %.

Efficacité et sécurité chez les patients adultes atteints d’HTAP (lorsqu’il est utilisé en association avec le bosentan)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables atteints d’HTAP (FC II et III de l’OMS) qui étaient sous traitement par bosentan depuis au moins trois mois. Les patients atteints d’HTAP comprenaient ceux atteints d’HTAP primaire et d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. Les patients ont été randomisés entre un placebo et le sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec le bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour). Le critère principal d’efficacité était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 12 du 6MWD. Les résultats indiquent qu’il n’y a pas de différence significative dans le changement moyen par rapport à la ligne de base sur le 6MWD observé entre le sildénafil (20 mg trois fois par jour) et le placebo (13,62 m (IC 95 % : -3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC 95 % : -1,78 à 29,95), respectivement).

Des différences dans le 6MWD ont été observées entre les patients atteints d’HTAP primaire et d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. Pour les sujets atteints d’HTAP primaire (67 sujets), les changements moyens par rapport aux valeurs initiales étaient de 26,39 m (IC à 95 % : 10,70 à 42,08) et de 11,84 m (IC à 95 % : -8,83 à 32,52) pour les groupes sildénafil et placebo, respectivement. Cependant, pour les sujets présentant une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (36 sujets), les changements moyens par rapport à la ligne de base étaient de -18,32 m (IC à 95 % : -65,66 à 29,02) et de 17,50 m (IC à 95 % : -9,41 à 44,41) pour les groupes sildénafil et placebo, respectivement.

Dans l’ensemble, les effets indésirables étaient généralement similaires entre les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan vs. bosentan seul), et conformes au profil de sécurité connu du sildénafil lorsqu’il est utilisé en monothérapie (voir sections 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Hypertension artérielle pulmonaire

Un total de 234 sujets âgés de 1 à 17 ans ont été traités dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo, à groupes parallèles et à doses variables. Les sujets (38 % d’hommes et 62 % de femmes) avaient un poids corporel ≥ 8 kg, et présentaient une hypertension pulmonaire primaire (HTP) , ou une HTAP secondaire à une cardiopathie congénitale . Dans cet essai, 63 des 234 (27 %) patients étaient < âgés de 7 ans (sildénafil faible dose = 2 ; dose moyenne = 17 ; dose élevée = 28 ; placebo = 16) et 171 des 234 (73 %) patients étaient âgés de 7 ans ou plus (sildénafil faible dose = 40 ; dose moyenne = 38 ; et dose élevée = 49 ; placebo = 44). La plupart des sujets étaient en classe fonctionnelle I (75/234, 32 %) ou II (120/234, 51 %) de l’OMS au départ ; moins de patients étaient en classe III (35/234, 15 %) ou IV (1/234, 0,4 %) ; pour quelques patients (3/234, 1,3 %), la classe fonctionnelle de l’OMS était inconnue.

Les patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP et l’utilisation de la prostacycline, des analogues de la prostacycline et des antagonistes des récepteurs de l’endothéline n’était pas autorisée dans l’étude, pas plus que la supplémentation en arginine, les nitrates, les alpha-bloquants et les inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité d’un traitement chronique de 16 semaines par sildénafil oral chez des sujets pédiatriques pour améliorer la capacité d’exercice mesurée par l’épreuve d’effort cardio-pulmonaire (CPET) chez les sujets capables de réaliser l’épreuve sur le plan du développement, n = 115). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la surveillance hémodynamique, l’évaluation des symptômes, la classe fonctionnelle de l’OMS, la modification du traitement de fond et les mesures de la qualité de vie.

Les sujets ont été répartis dans l’un des trois groupes de traitement par sildénafil, à savoir des régimes à faible (10 mg), moyenne (10-40 mg) ou forte dose (20-80 mg) de Revatio administrés trois fois par jour, ou un placebo. Les doses réelles administrées dans un groupe dépendaient du poids corporel (voir section 4.8). La proportion de sujets recevant des médicaments de soutien au départ (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et/ou oxygène) était similaire dans le groupe de traitement combiné par le sildénafil (47,7 %) et dans le groupe de traitement par le placebo (41,7 %).

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de changement corrigé par le placebo de la VO2 maximale entre le début de l’étude et la semaine 16, évalué par des tests CPET dans les groupes de doses combinées (tableau 2). Au total, 106 sujets sur 234 (45 %) étaient évaluables par CPET, ce qui comprenait les enfants ≥ 7 ans et capables de réaliser le test sur le plan du développement. Les enfants < 7 ans (dose combinée de sildénafil = 47 ; placebo = 16) n’étaient évaluables que pour les critères d’évaluation secondaires. Les valeurs de base moyennes du volume maximal d’oxygène consommé (VO2) étaient comparables dans les groupes de traitement par le sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement supérieures pour le groupe de traitement par le placebo (20,02 ml/kg/min). Les résultats de l’analyse principale (groupes de doses combinées versus placebo) n’étaient pas statistiquement significatifs (p = 0,056) (voir tableau 2). La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33 % (IC à 95 % : 1,72 à 20,94) (voir tableau 2).

Tableau 2 : Variation en % corrigée par rapport à la ligne de base du pic de VO2 par groupe de traitement actif

n=29 pour le groupe placebo

Estimations basées sur l’ANCOVA avec ajustements pour les covariables VO2 maximale de base, étiologie et groupe de poids

Des améliorations liées à la dose ont été observées avec l’indice de résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm). Les groupes sildénafil à dose moyenne et élevée ont tous deux montré des réductions de l’IRVP par rapport au placebo, de 18 % (IC 95 % : 2 % à 32 %) et 27 % (IC 95 % : 14 % à 39 %), respectivement ; tandis que le groupe à faible dose n’a montré aucune différence significative par rapport au placebo (différence de 2 %). Les groupes recevant des doses moyennes et élevées de sildénafil ont présenté des changements de la PAPm par rapport à la ligne de base, comparativement au placebo, de -3,5 mmHg (IC à 95 % : -8,9, 1,9) et de -7,3 mmHg (IC à 95 % : -12,4, -2,1), respectivement ; tandis que le groupe recevant une faible dose a montré peu de différence par rapport au placebo (différence de 1,6 mmHg). Des améliorations ont été observées avec l’index cardiaque avec les trois groupes de sildénafil par rapport au placebo, 10 %, 4 % et 15 % pour les groupes à faible, moyenne et forte dose respectivement.

Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle ont été démontrées uniquement chez les sujets sous sildénafil à forte dose par rapport au placebo. Les odds ratios pour les groupes sildénafil à faible, moyenne et forte dose par rapport au placebo étaient respectivement de 0,6 (IC à 95 % : 0,18, 2,01), 2,25 (IC à 95 % : 0,75, 6,69) et 4,52 (IC à 95 % : 1,56, 13,10).

Données d’extension à long terme

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l’étude à court terme contrôlée par placebo, 220 sujets ont participé à l’étude d’extension à long terme. Les sujets qui avaient fait partie du groupe placebo dans l’étude à court terme ont été réaffectés de manière aléatoire au traitement par le sildénafil ; les sujets pesant ≤ 20 kg ont intégré les groupes à dose moyenne ou élevée (1:1), tandis que les sujets pesant > 20 kg ont intégré les groupes à dose faible, moyenne ou élevée (1:1:1). Sur un total de 229 sujets ayant reçu du sildénafil, il y avait 55, 74 et 100 sujets dans les groupes à faible, moyenne et forte dose, respectivement. Dans l’ensemble des études à court et à long terme, la durée globale du traitement depuis le début du double aveugle pour les sujets individuels variait de 3 à 3129 jours. Par groupe de traitement par le sildénafil, la durée médiane du traitement par le sildénafil était de 1696 jours (à l’exclusion des 5 sujets qui ont reçu un placebo en double aveugle et n’ont pas été traités dans l’étude d’extension à long terme).

Les estimations Kaplan-Meier de la survie à 3 ans chez les patients > de 20 kg de poids au départ étaient respectivement de 94 %, 93 % et 85 % dans les groupes à faible, moyenne et forte dose ; pour les patients ≤ 20 kg de poids au départ, les estimations de survie étaient respectivement de 94 % et 93 % pour les sujets des groupes à moyenne et forte dose (voir sections 4.4 et 4.8).

Pendant la réalisation de l’étude, un total de 42 décès a été rapporté, que ce soit sous traitement ou dans le cadre du suivi de la survie. 37 décès sont survenus avant la décision prise par le comité de surveillance des données de réduire la posologie des sujets, sur la base d’un déséquilibre de mortalité observé avec l’augmentation des doses de sildénafil. Parmi ces 37 décès, le nombre (%) de décès était de 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) et 22/100 (22 %) dans les groupes de sildénafil à faible, moyenne et forte dose, respectivement. Cinq autres décès ont été signalés par la suite. Les causes des décès étaient liées à l’HTAP. Des doses supérieures aux doses recommandées ne doivent pas être utilisées chez les patients pédiatriques atteints d’HTAP (voir sections 4.2 et 4.4).

La VO2 de pointe a été évaluée 1 an après le début de l’étude contrôlée par placebo. Parmi les sujets traités par le sildénafil ayant atteint le stade de développement capable d’effectuer le CPET 59/114 sujets (52 %) n’ont pas montré de détérioration de la VO2 de pointe depuis le début du sildénafil. De même, 191 des 229 sujets (83 %) qui avaient reçu du sildénafil avaient maintenu ou amélioré leur classe fonctionnelle OMS lors de l’évaluation à 1 an.

Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né

Une étude randomisée, en double aveugle, à deux bras, à groupes parallèles et contrôlée par placebo a été menée chez 59 nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN), ou une insuffisance respiratoire hypoxique (HRF) et à risque d’HPN avec un indice d’oxygénation (IO) >15 et <60. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du sildénafil IV lorsqu’il est ajouté à l’oxyde nitrique inhalé (iNO) par rapport à l’iNO seul.

Les critères d’évaluation coprimaires étaient le taux d’échec du traitement, défini comme la nécessité d’un traitement supplémentaire ciblant la PPHN, la nécessité d’une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ou le décès pendant l’étude ; et le temps de traitement par iNO après l’initiation du médicament d’étude IV pour les patients sans échec du traitement. La différence entre les taux d’échec du traitement n’était pas statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (27,6 % et 20,0 % dans le groupe iNO + sildénafil IV et le groupe iNO + placebo, respectivement). Pour les patients sans échec thérapeutique, la durée moyenne du traitement par iNO après l’initiation du médicament à l’étude par voie IV était la même, soit environ 4,1 jours, pour les deux groupes de traitement.

Des effets indésirables apparus au cours du traitement et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 22 (75,9 %) et 7 (24,1 %) sujets du groupe de traitement par iNO + sildénafil IV, respectivement, et chez 19 (63,3 %) et 2 (6,7 %) sujets du groupe iNO + placebo, respectivement. Les effets indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquemment rapportés ont été l’hypotension (8 sujets), l’hypokaliémie (7 sujets), l’anémie et le syndrome de sevrage médicamenteux (4 sujets chacun) et la bradycardie (3 sujets) dans le groupe de traitement par iNO + sildénafil IV et le pneumothorax (4 sujets), l’anémie, l’oedème, l’hyperbilirubinémie, l’augmentation de la protéine C-réactive et l’hypotension (3 sujets chacun) dans le groupe de traitement par iNO + placebo (voir section 4.2).