Traitement par metformine pendant la grossesse

Le diabète de type 2 et le diabète sucré gestationnel (DSG) sont des troubles étroitement liés caractérisés par une résistance accrue à l’insuline. La metformine, un composé biguanide, exerce son effet clinique à la fois en réduisant la production hépatique de glucose et en augmentant la sensibilité à l’insuline. Il en résulte une diminution du taux de glucose sans risque élevé d’hypoglycémie ou de prise de poids. Ces caractéristiques ont fait de la metformine un traitement de première intention idéal pour les personnes atteintes de diabète de type 2 et, hypothétiquement, un médicament particulièrement intéressant à utiliser pendant la grossesse. Cependant, la metformine est connue pour traverser le placenta (1,2), et son utilisation pendant la grossesse a été limitée par des préoccupations concernant les effets indésirables potentiels sur la mère et le fœtus.

Historiquement, certains des premiers rapports sur l’utilisation de la metformine pendant la grossesse proviennent d’Afrique du Sud, où elle est utilisée depuis la fin des années 1970 pour les femmes souffrant à la fois de diabète de type 2 et de DG (3-6). Si la mortalité périnatale de ces femmes était encore plus élevée que celle observée dans la population générale des obstétriciens, elle était néanmoins inférieure à celle des femmes qui n’avaient pas été traitées et similaire à celle des femmes qui étaient passées à l’insuline. Aucun événement indésirable ou effet secondaire « vedette » n’a été signalé.

La confiance concernant l’utilisation de la metformine pendant la grossesse a été renforcée par les résultats de plusieurs études d’observation et essais randomisés au cours de la dernière décennie. Deux méta-analyses d’études d’observation – l’une portant sur des femmes utilisant la metformine et/ou des sulfonylurées et l’autre sur des femmes utilisant la metformine seule pendant le premier trimestre – n’ont pas montré d’augmentation des malformations congénitales ou des décès néonatals (7,8). Bien que l’on ait noté une augmentation de la mortalité périnatale et de la pré-éclampsie dans une étude portant sur 50 femmes atteintes de diabète de type 2 et prenant de la metformine, ces résultats peuvent avoir été faussés par d’autres facteurs, notamment le fait que les femmes prenant de la metformine étaient plus obèses que celles prenant de l’insuline (9). Dans une autre cohorte de femmes atteintes de diabète de type 2, les résultats maternels et fœtaux étaient aussi bons chez les femmes sous metformine que chez celles sous insuline seule, même si les femmes du groupe metformine présentaient un risque plus élevé de mauvais résultats (10). Dans une analyse plus récente de 379 femmes atteintes de diabète de type 2 utilisant des hypoglycémiants oraux entre 1991 et 2000, toujours en Afrique du Sud, une mortalité périnatale accrue était associée à l’utilisation de sulfonylurées ou de sulfonylurées plus la metformine, mais pas à la metformine seule (11).

Un niveau de preuve plus élevé est issu d’essais cliniques randomisés utilisant la metformine dans le traitement des femmes atteintes de DG. Dans l’essai Metformin in Gestational Diabetes (MiG), la plus grande étude rapportée à ce jour sur l’utilisation de la metformine chez les femmes atteintes de DG, 751 femmes ont été randomisées pour recevoir soit de la metformine soit de l’insuline (12). Aucune différence significative n’a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne l’issue fœtale composite, bien que l’on ait constaté une augmentation des naissances prématurées dans le groupe metformine. Les femmes du groupe metformine ont eu une prise de poids inférieure à celle des femmes du groupe insuline. Ces résultats apportent des preuves supplémentaires de la sécurité de la metformine pendant la grossesse. Un essai randomisé comparable, mais beaucoup plus petit, portant sur 63 patientes a trouvé des résultats similaires (13).

Des recherches considérables ont été menées sur l’utilisation de la metformine chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) autour du moment de la conception et pendant la grossesse, produisant des données utiles concernant la sécurité de ce médicament. Un certain nombre de ces études ont évalué l’utilisation de la metformine pour l’induction de l’ovulation et l’infertilité dans cette population (14,15). Tout comme les études menées chez les femmes atteintes de diabète de type 2, l’utilisation de la metformine en début de grossesse chez les femmes atteintes de SOPK n’a pas indiqué d’effet nocif et a suggéré un bénéfice potentiel. Alors que la réduction de la résistance à l’insuline induite par la metformine chez les femmes atteintes de SOPK devrait en théorie également réduire le risque de développer un DG, les résultats limités obtenus jusqu’à présent sont contradictoires (16,17).

Des essais randomisés sont en cours pour examiner le bénéfice possible de la metformine chez les femmes obèses et les femmes atteintes de diabète de type 2 pendant la grossesse. L’essai Metformin in Obese Nondiabetic Pregnant Women (MOP) est un essai multicentrique randomisé portant sur 2 178 femmes enceintes obèses randomisées pour recevoir soit de la metformine, soit un placebo, avec pour résultat principal le centile de poids de naissance (ClinicalTrials.gov). Cette étude permettra de déterminer si la metformine doit jouer un rôle chez les femmes obèses non diabétiques pendant la grossesse. L’essai Metformin in Women with Type 2 diabetes in Pregnancy (MiTy) randomise actuellement 500 femmes atteintes de diabète de type 2 pendant la grossesse pour qu’elles reçoivent de la metformine ou un placebo en plus de leur régime habituel d’insuline (ClinicalTrials.gov). L’issue primaire est une issue fœtale composite. Cette étude permettra de clarifier si l’ajout de la metformine à l’insuline chez les femmes atteintes de diabète de type 2 sera bénéfique pour les mères et les nourrissons.

Il existe de plus en plus de preuves que les nourrissons exposés au diabète in utero ont une incidence accrue d’obésité et de diabète dans l’enfance (18,19). On a constaté que les nourrissons de femmes diabétiques nées grosses pour leur âge gestationnel présentent une résistance accrue à l’insuline par rapport aux nourrissons nés de taille appropriée pour leur âge gestationnel (20). Une telle résistance à l’insuline peut entraîner ou être le résultat de changements épigénétiques in utero et préparer le nourrisson à des altérations à long terme de la distribution des graisses fœtales et des changements métaboliques.

Il est possible que les nourrissons de mères diabétiques exposés à la metformine in utero connaissent une réduction de la résistance à l’insuline. Cela pourrait à son tour avoir des effets bénéfiques sur la distribution du tissu adipeux et l’inflammation associée à la résistance à l’insuline. Des données préliminaires sur cette question figurent dans l’article de Rowan et al. (21) dans ce numéro de Diabetes Care. Dans le cadre de ce premier suivi de l’étude MiG, les nourrissons de femmes atteintes de DG qui avaient été randomisées pour recevoir soit de la metformine soit de l’insuline pendant la grossesse ont été examinés à l’âge de 2 ans. L’évaluation de ces nourrissons offre une occasion unique d’examiner les effets de la metformine sans le biais des études d’observation de cohortes non randomisées. Rowan et al. ont constaté que les enfants exposés à la metformine in utero présentaient des plis cutanés des sous-scapulaires et des biceps plus importants que ceux des enfants non exposés, alors que la masse grasse totale était similaire. Ils ont émis l’hypothèse que cela représente un avantage possible, car cela pourrait signaler une répartition plus saine des graisses. Des études à plus long terme examineront la question de savoir « si les enfants exposés à la metformine développeront moins de graisse viscérale et seront plus sensibles à l’insuline » (21).

Les scientifiques ont postulé que le principal déterminant de la répartition de la graisse corporelle est la résistance à l’insuline (22). Normalement, la graisse est déposée dans les réserves adipeuses sous-cutanées. On suppose qu’à mesure que les réserves de graisse augmentent, la résistance à l’insuline augmente également, ce qui limite la poursuite du dépôt dans les réserves sous-cutanées. Cela entraîne une augmentation de l’absorption des triglycérides dans les magasins viscéraux et d’autres sites ectopiques tels que les sites hépatiques et autres. Si, en fait, l’augmentation de la graisse sous-cutanée indique une diminution de la graisse viscérale et ectopique chez ces nourrissons (ce qui n’a pas encore été démontré), cela pourrait signaler une réduction de la résistance à l’insuline et un bénéfice à long terme de l’exposition à la metformine in utero. Nous devons garder à l’esprit que les premiers effets du diabète pendant la grossesse sur l’obésité infantile ne se manifestent souvent qu’après l’âge de 6 à 9 ans (18,23). Par conséquent, des études de suivi plus longues seront nécessaires pour déterminer l’impact de l’exposition in utero à la metformine sur le développement de l’obésité et du syndrome métabolique chez la progéniture.

L’expérience clinique et les preuves publiées jusqu’à présent soutiennent la sécurité et l’efficacité de l’utilisation de la metformine pendant la grossesse en ce qui concerne les résultats immédiats de la grossesse. Cependant, l’utilisation de la metformine pendant la grossesse a-t-elle finalement un effet bénéfique, neutre ou délétère sur la descendance ? Bien que les résultats de Rowan et al. (21) sur cette question soient à la fois encourageants et rassurants, et que la possibilité d’un bénéfice chez les enfants et les adolescents exposés in utero à la metformine soit intrigante, l’impact à long terme – positif ou négatif – de l’utilisation de la metformine est encore largement inconnu. Ce travail est la première de plusieurs étapes nécessaires pour répondre à cette question importante.

• © 2011 par l’American Diabetes Association.

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