Abstract
La tumeur trophoblastique épithélioïde (ETT) est une tumeur trophoblastique gestationnelle rare. Les cas d’ETT se présentent sous la forme de saignements vaginaux anormaux chez les femmes en âge de procréer, avec de faibles taux de gonadotrophine chorionique humaine (hCG). L’ETT peut être une séquelle de tout événement gestationnel et peut se présenter dans des sites intra-utérins et extra-utérins. Des métastases et des décès ont été rapportés. Nous présentons le cas d’une femme de 44 ans chez qui on a diagnostiqué par hasard un ETT après une hystérectomie vaginale assistée par laparoscopie. L’évaluation postopératoire de la maladie métastatique était négative. La patiente a été suivie de près et reste indemne de maladie 8 mois après l’opération. L’ETT représente un défi diagnostique en raison de sa rareté et de sa ressemblance histologique avec d’autres pathologies. L’ETT est relativement chimiorésistant et géré chirurgicalement. Un mauvais diagnostic retarde le traitement efficace et affecte la survie.
1. Introduction
La maladie trophoblastique gestationnelle est définie par une prolifération anormale des trophoblastes placentaires. Elle peut être classée en lésions bénignes et malignes. Les lésions bénignes comprennent le nodule du site placentaire, le site placentaire exagéré et les grains de beauté hydatiformes. Les lésions malignes, appelées néoplasie trophoblastique gestationnelle, comprennent le choriocarcinome (CC), la tumeur trophoblastique du site placentaire (PSTT), la tumeur trophoblastique épithélioïde (ETT) et les grains de beauté invasifs qui ne se résorbent pas spontanément. L’ETT, décrite pour la première fois par Shih et Kurman en 1998, est une tumeur trophoblastique gestationnelle rare qui se développe à partir de cellules trophoblastiques intermédiaires du chorionic laeve . Souvent diagnostiquée à tort comme CC, PSTT ou carcinome épidermoïde cervical, l’ETT se caractérise par des schémas histologiques et immunophénotypiques spécifiques.
En 2008, Palmer et al. ont passé en revue la littérature existante, identifiant 19 articles anglais et 52 cas de tumeur trophoblastique épithélioïde diagnostiqués entre 1989 et 2007 . Une recherche sur MEDLINE a permis d’identifier 7 publications supplémentaires, rapportant 9 cas qui ont été publiés depuis. Les publications non anglaises, dont 2 cas français, 6 cas chinois et 25 cas tchèques, ont été exclues en raison du manque d’accès aux ressources de traduction. A notre connaissance, 94 cas rapportés d’ETT ont été identifiés à ce jour. Nous présentons le cas d’une femme de 44 -ans chez qui on a diagnostiqué fortuitement une ETT après une hystérectomie vaginale assistée par laparoscopie pour un prolapsus des organes pelviens.
2. Rapport de cas
Une femme de 44 ans, gravida 2, para 2002, s’est présentée chez son gynécologue primaire avec des plaintes de pression et d’inconfort pelvien. Ses antécédents obstétriques étaient marqués par deux accouchements vaginaux spontanés à terme sans complication, en 2006 et 2008. Elle a nié avoir eu des saignements intermenstruels, des saignements post-coïtaux et des changements récents dans son cycle menstruel. Son examen physique n’a révélé qu’une grande cystocèle, une petite rectocèle, un prolapsus utérin du second degré et un kyste ovarien gauche. Le frottis effectué avant l’opération était normal. La patiente a subi une hystérectomie vaginale assistée par laparoscopie sans complication, une salpingo-ovariectomie gauche, une salpingectomie droite et une colporraphie antérieure et postérieure. Son sérum quantitatif hCG le jour de la chirurgie était négatif. Une tumeur trophoblastique épithélioïde du segment inférieur de l’utérus et de l’endocol a été découverte fortuitement sur la pathologie tissulaire.
Grossièrement, l’utérus mesurait 9,5 × 6,5 × 4,0 cm, avec une zone légèrement plissée près du rabat antérieur de la surface séreuse. Le canal endocervical était bronzé et rugueux avec une jonction pavimento-cylindrique bien définie. Dans la partie antérieure du segment inférieur de l’utérus, il y avait une zone de 2,5 × 2,4 × 0,9 cm de tissu friable de couleur blanche. Une quantité minime de tissu friable s’étendait latéralement sur la face postérieure du segment inférieur de l’utérus. Le reste de l’utérus semblait grossièrement normal. L’ovaire gauche mesurait 5,8 × 4,8 × 2,8 cm avec une surface lisse, rose-tannée. La section du spécimen a révélé une structure biloculée et kystique mesurant 4,0 × 3,5 × 2,5 cm, sans excroissance ni zone solide. Aucune lésion macroscopique n’a été identifiée dans les trompes de Fallope. Les marges de l’échantillon étaient, notamment, exemptes de tumeur. La coloration immunoperoxydase des cellules trophoblastiques était positive pour la pancytokératine AE1/AE3, p63, EMA, CD10, l’inhibine alpha et Ki67 (Figure 1). La cytologie des lavages pelviens était négative pour les cellules malignes.
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(a)(a)
(b)
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Évaluation pathologique de la pièce d’hystérectomie. (a) Coloration H&E ; (b) Coloration Pankeratin AE1/AE3 ; (c) Coloration p63 ; (d) Coloration ki67.
La patiente a été adressée et vue dans notre division d’oncologie gynécologique au Magee-Womens Hospital de l’UPMC 2 semaines après l’opération. Une répétition du sérum qualitatif hCG était négative, ainsi que le lactogène placentaire humain (hPL). La radiographie du thorax et le scanner du thorax, de l’abdomen et du bassin étaient négatifs, à l’exception d’une masse para-rectale droite complexe de 4 × 4,6 cm, présumée être l’ovaire droit de la patiente. La masse a été caractérisée plus en détail par une échographie pelvienne. Huit mois après l’opération, la patiente n’est toujours pas malade. Elle est suivie mensuellement avec un dosage sérique de l’hCG et de l’hPL.
3. Discussion
En 1998, Shih et Kurman ont décrit la tumeur trophoblastique épithélioïde (ETT) comme un diagnostic distinct de la tumeur trophoblastique du site placentaire (PSTT) et du choriocarcinome (CC). Initialement appelée « choriocarcinome atypique », l’histologie de l’ETT a été décrite pour la première fois dans des lésions pulmonaires chez des patients subissant une chimiothérapie pour un CC . Une histologie similaire a ensuite été rapportée pour les lésions intra-utérines. Jusqu’en 1994, ces lésions n’avaient été décrites que chez des patientes ayant des antécédents de chimiothérapie pour une maladie trophoblastique gestationnelle (MGT), ce qui laissait penser que la tumeur atypique s’était développée à la suite d’une réponse inadéquate du choriocarcinome ou de la môle hydatiforme antérieurs à la chimiothérapie. Les hypothèses suggéraient que soit la chimiothérapie prolongeait l’évolution du GTD permettant le développement du modèle de croissance atypique, soit la chimiothérapie induisait directement des altérations des cellules tumorales .
3.1. Présentation clinique
Shih et Kurman ont publié une revue de 14 cas de tumeur trophoblastique épithélioïde chez des patients sans antécédent de chimiothérapie pour la GTD. Ils ont décrit l’ETT, ainsi que ses caractéristiques histologiques et immunohistochimiques, comme une entité distincte des autres formes de maladie trophoblastique. Bien que la grande majorité des cas aient été rapportés chez des femmes en âge de procréer, un cas a décrit une femme ménopausée de 66 ans atteinte d’ETT . L’ETT peut se présenter comme une maladie utérine/cervicale isolée, comme une maladie extra-utérine isolée ou comme une tumeur utérine primaire avec métastases. Le plus souvent, l’utérus est le site primaire de l’ETT (40%), suivi du col de l’utérus (31%). Le poumon est le site extra-utérin le plus fréquent, représentant 19% des cas . D’autres cas de maladie extra-utérine ont été signalés dans l’intestin grêle, le vagin, les trompes de Fallope, le ligament large et la vésicule biliaire. Soixante-sept pour cent des patientes atteintes d’ETT présentent des saignements vaginaux anormaux et 25 à 35 % présentent des métastases, le plus souvent pulmonaires. Dans notre cas, l’ETT a été découverte de manière fortuite dans l’échantillon pathologique d’une femme asymptomatique ayant subi une hystérectomie pour un prolapsus des organes pelviens. A notre connaissance, le seul autre cas d’ETT asymptomatique a été identifié dans la pathologie D&C d’une patiente subissant une évaluation de grossesse ectopique . Le plus souvent associée à des accouchements antérieurs à terme (43%), la GEU a également été associée à des grossesses molaires (39%) et à des avortements (18%), survenant de 2 à 300 mois (moyenne 76) après l’événement gestationnel antécédent . Comme l’ont rapporté Palmer et al, l’ETT intra-utérine et extra-utérine se présente avec des niveaux élevés de hCG, bien que dans 69% des cas le hCG était inférieur à 2500 . Il est rare que le test hCG soit négatif, comme dans notre cas. Seuls 5 cas d’ETT précédemment rapportés font état d’un taux de hCG négatif.
3.2. Histologie
Grossièrement, la tumeur trophoblastique épithélioïde apparaît comme une lésion discrète, nodulaire et expansive avec des composants solides, kystiques et hémorragiques. Histologiquement, l’ETT est composée de nids de cellules trophoblastiques intermédiaires de type chorionique mononucléées et uniformes, avec un cytoplasme éosinophile ou clair, des noyaux ronds et une membrane cellulaire bien définie. Les nids de cellules trophoblastiques sont entourés d’une nécrose étendue et d’une matrice hyaline, ressemblant à de la kératine, donnant à l’ETT son aspect « géographique » caractéristique. Au centre de chaque nid tumoral, on trouve souvent un petit vaisseau sanguin, bien que dans l’ensemble la tumeur ne présente pas d’invasion vasculaire significative. L’ETT peut être histologiquement distinguée de la tumeur trophoblastique du site placentaire (PSTT), une tumeur de cellules trophoblastiques intermédiaires de type implantation. Les cellules intermédiaires de la tumeur trophoblastique du site placentaire sont plus grandes, présentent un pléomorphisme nucléaire plus important, ainsi qu’un schéma de croissance plus infiltrant et une invasion vasculaire. Les nodules du site placentaire (PSN) ont un aspect plus bénin que les ETT dans la mesure où ils sont moins cellulaires, moins nécrotiques et présentent moins d’atypies nucléaires. En raison de son aspect similaire, mais plus malin, on suppose que l’ETT représente la contrepartie maligne du PSN. Le choriocarcinome (CC) se distingue facilement de l’ETT par sa population de cellules trophoblastiques dimorphiques (cytotrophoblastes, syncytiotrophoblastes). De plus, le CC est associé à une hémorragie importante, qui n’est pas caractéristique de l’ETT. Le modèle de croissance nodulaire bien circonscrit de l’ETT n’est pas observé dans le CC. La matrice hyaline et la nécrose présentes dans l’ETT peuvent ressembler à de la kératine et ont conduit à un diagnostic erroné de carcinome épidermoïde cervical (SCC). En plus de la kératine, le SCC est également marqué par la présence de perles de kératine et de ponts intercellulaires .
3.3. Coloration immunohistochimique
La tumeur trophoblastique épithélioïde (ETT) présente également une coloration immunohistochimique caractéristique. Elle est souvent positive de façon diffuse pour l’inhibine alpha (un marqueur commun des lésions trophoblastiques), la cytokératine AE1/AE3, l’antigène de la membrane épithéliale, la E-cadhérine, la prolyl 4-hydroxylase et le récepteur du facteur de croissance épidermique. À l’inverse, il est souvent seulement focalement positif pour les protéines trophoblastiques, notamment HPL, HCG, P1AP et MelCAM. La tumeur trophoblastique du site placentaire (PSTT) présente une coloration positive diffuse pour la hPL, la P1AP et la MelCAM. Le CC présente une coloration positive diffuse pour la hCG et moins forte pour la hPL. Le léiomyosarcome épithélioïde est facilement différencié des tumeurs trophoblastiques par la coloration immunohistochimique des marqueurs des muscles lisses. L’inhibine alpha et la cytokératine 18 sont particulièrement utiles pour distinguer l’ETT du carcinome épidermoïde cervical (SCC), qui n’exprime pas ces protéines.
Des études récentes ont examiné le rôle de la coloration p63 pour distinguer l’ETT des erreurs de diagnostic courantes. Les résultats indiquent que p63 se trouve dans les cellules trophoblastiques intermédiaires de type chorionique (comme dans l’ETT, PSN), mais pas des cellules trophoblastiques intermédiaires de type implantation (comme dans le PSTT) . p63 peut aider à distinguer l’ETT du PSTT, cependant, ne différencie pas l’ETT du SCC cervical . Une autre étude récente s’est penchée sur les rôles de la cycline E et de p16 pour distinguer l’ETT, le PSN et le SCC cervical. Les résultats ont montré une expression significative de la cycline E dans l’ETT, moins évidente dans le PSN, et une immunoréactivité diffuse de p16 dans le SCC cervical, absente dans l’ETT et le PSN. Des algorithmes basés sur les schémas immunophénotypiques ont été développés pour différencier les lésions trophoblastiques .
Les indices de marquage nucléaire Ki67 ont également été étudiés et peuvent aider à différencier l’ETT des autres tumeurs trophoblastiques et du SCC. Shih a rapporté, en 1998, un indice de marquage Ki67 moyen de 17,7 % (intervalle 10-25 %) pour l’ETT. A l’inverse, les PSN, CC et SCC cervicaux ont des indices de marquage beaucoup plus élevés. La présence de matériel chromosomique Y dans les PSTT et les ETT fournit une preuve moléculaire de l’origine trophoblastique des ETT et différencie les tumeurs trophoblastiques des CSC. Bien que les marqueurs immunohistochimiques aident à distinguer les tumeurs trophoblastiques variables les unes des autres, des auteurs ont rapporté des cas de tumeurs trophoblastiques coexistantes, ce qui complique encore le processus de diagnostic .
3.4. Prise en charge
En raison de la rareté de la maladie, la tumeur trophoblastique épithélioïde reste un défi diagnostique malgré les efforts de recherche intenses pour élucider ses modèles phénotypiques. L’identification appropriée des cas de TTE est un élément essentiel de la planification du traitement. Alors que le choriocarcinome est chimiosensible, l’ETT est relativement chimiorésistante. Par conséquent, la résection chirurgicale reste la principale modalité de traitement. Palmer et al. résument les stratégies de traitement employées dans 52 cas rapportés d’ETT. Trente-neuf pour cent des patients ont été traités uniquement par chirurgie (31% HAT, 4% D&C, 4% résection pulmonaire). Au total, l’intervention chirurgicale comprenait une hystérectomie (73%), une D&C (19%), une résection pulmonaire (21%), une résection intestinale (2%) et une excision locale large de la tumeur vaginale (2%). Quatre pour cent des patients ont subi une radiothérapie. Vingt-neuf pour cent des patients ont reçu une chimiothérapie préopératoire et 48 % une chimiothérapie postopératoire, bien que les régimes spécifiques aient été très variables. Les agents de chimiothérapie de première ligne utilisés, en diverses associations, comprenaient le méthotrexate (+/- leucovorine), l’actinomycine, l’adriamycine, le cytoxan, le cisplatine, la vincristine, l’hydroxyurée, la dactinomycine, le melphélane, l’étoposide et le 5-fluorouracile. Le méthotrexate, l’actinomycine et le chlorambucil (MAC) et l’étoposide, le méthotrexate, l’actinomycine D, le cyclophosphamide et l’oncovine (EMACO) étaient deux régimes relativement courants. Malheureusement, en raison de la variabilité importante des régimes de chimiothérapie et du manque de standardisation de la thérapie, il est difficile de tirer des conclusions concernant les taux de réponse à la chimiothérapie.
Pour les patientes présentant une maladie intra-utérine, l’hystérectomie est essentielle à des fins diagnostiques et thérapeutiques . La maladie extra-utérine, lorsque cela est possible, est également prise en charge préférentiellement par voie chirurgicale, c’est-à-dire par une résection pulmonaire ou une résection intestinale . Lewin et al. ont rapporté 3 cas de lésions pulmonaires isolées et de hCG élevées, sans aucun signe de maladie utérine. Les 3 patientes ont subi une résection pulmonaire et une hystérectomie et les rapports de pathologie ont confirmé le diagnostic d’ETT pulmonaire isolée. Bien que seulement deux patientes aient reçu une chimiothérapie d’appoint, les trois sont en vie sans signe de maladie après la résection chirurgicale de la tumeur. Avec le diagnostic précis de l’ETT, la chimiothérapie a été largement réservée au traitement de la maladie métastatique, récurrente ou non résécable chirurgicalement. La résection de métastases isolées est recommandée, lorsque cela est possible.
Parce que le traitement approprié diffère selon qu’il s’agit d’une tumeur trophoblastique épithélioïde, d’un choriocarcinome ou d’un carcinome spinocellulaire cervical, l’établissement d’un diagnostic précis permet d’éviter les retards dans les soins. Jordan et al. rapportent un cas de TTE qui s’est présenté sous la forme d’une masse cervicale et d’un taux élevé de hCG 18 mois après un avortement spontané. Initialement, la patiente a été diagnostiquée avec un carcinome épidermoïde du col de l’utérus de stade IIIB coexistant avec une néoplasie trophoblastique gestationnelle et a été traitée avec du cisplatine radiosensibilisant et une radiation pelvienne, en plus du méthotrexate. Lorsque sa maladie a progressé vers les ganglions lymphatiques pelviens malgré le traitement conventionnel, la pathologie de sa tumeur a été revue et le diagnostic a été changé en ETT. Malgré de multiples régimes de chimiothérapie, sa maladie a progressé et elle en est morte 24 mois après le diagnostic. Les auteurs soutiennent que la gestion chirurgicale était la stratégie de traitement optimale pour cette patiente atteinte d’ETT et que le retard dans le diagnostic a modifié la gestion . De même, Shet et al. rapportent un cas d’ETT initialement diagnostiqué comme CC et traité par chimiothérapie (EMACO). Elle a ensuite subi une excision chirurgicale d’une masse annexielle et utérine et la pathologie a révélé que la tumeur était une ETT. Malgré plusieurs régimes de chimiothérapie, la maladie de la patiente a progressé et il a été décidé de procéder à des soins palliatifs. Encore une fois, le mauvais diagnostic de CC conduit à un traitement insuffisant, faute d’intervention chirurgicale .
Des taux de décès de 10-13% ont été rapportés pour la tumeur trophoblastique épithélioïde . L’identification des facteurs pronostiques est difficile étant donné l’absence de données de suivi à long terme des cas signalés. Takekawa et al. suggèrent que les facteurs de pronostic de l’ETT peuvent être similaires à ceux de la PSTT . Les facteurs de mauvais pronostic pour la TVP comprennent l’extension de la tumeur au-delà de l’utérus, l’âge >40, l’intervalle depuis la grossesse précédente >2 ans, et le nombre de mitoses >5/10 par HPF .D’autres proposent que les indices mitotiques élevés et les indices de marquage nucléaire Ki67 sont associés à un comportement malin . Cependant, dans les cas rapportés d’ETT avec des indices de marquage nucléaire Ki67 anormalement élevés, les deux patients sont en vie et en bonne santé après l’opération, bien qu’aucun d’entre eux n’ait présenté de métastases et qu’ils aient été traités uniquement par une intervention chirurgicale . Dans une revue de neuf patientes atteintes d’ETT, Shen et al. ont identifié des lésions multifocales dans un utérus volumineux, une invasion myométriale de pleine épaisseur et une implication séreuse utérine comme des facteurs de risque qui pourraient être liés à de mauvais résultats chez ces patientes .
La tumeur trophoblastique épithélioïde est une tumeur trophoblastique gestationnelle rare avec des modèles histologiques et immunophénotypiques distincts. En raison de sa rareté et de son large spectre de présentation clinique, elle est souvent mal diagnostiquée et, par conséquent, mal prise en charge. Notre cas présente deux caractéristiques inhabituelles de la tumeur trophoblastique épithélioïde, une présentation asymptomatique et un taux sérique de hCG négatif. De plus, la surveillance postopératoire de la récidive de cette tumeur, qui s’est présentée de manière asymptomatique avec des marqueurs sériques négatifs, reste un défi clinique. Des données limitées ont été publiées concernant le suivi et la surveillance de la récidive. Ce cas a donc été examiné par l’équipe de médecins de notre division d’oncologie gynécologique au Magee Women’s Hospital. Une décision collaborative a été prise pour surveiller cette patiente avec un suivi clinique tous les 3 mois, en plus d’un dosage mensuel des hCG et des hPL. Une forte suspicion clinique d’ETT, et des pathologistes connaissant ses caractéristiques histologiques et immunophénotypiques, sont des éléments essentiels de la prise en charge des patientes.
Consentement
Un consentement éclairé écrit a été obtenu de la patiente pour la publication de ce rapport de cas et des images qui l’accompagnent. Une copie du consentement écrit est disponible pour examen par le rédacteur en chef de ce journal, sur demande.
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