Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Comportement et idées suicidaires
Les médicaments antiépileptiques (AED), y compris VIMPAT, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour n’importe quelle indication. Les patients traités par n’importe quel AED, quelle que soit l’indication, doivent être surveillés afin de détecter l’émergence ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires, et/ou de tout changement inhabituel de l’humeur ou du comportement.
Les analyses groupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (traitement mono- et adjuvant) portant sur 11 AED différents ont montré que les patients randomisés pour l’un des AED présentaient un risque environ deux fois plus élevé (risque relatif ajusté 1,8, IC à 95 % :1,2, 2,7) de pensées ou de comportements suicidaires que les patients randomisés pour le placebo. Dans ces essais, dont la durée médiane de traitement était de 12 semaines, l’incidence estimée de comportement ou d’idées suicidaires chez les 27 863 patients traités par les AED était de 0,43 %, contre 0,24 % chez les 16 029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d’environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez les patients traités par le médicament dans les essais et aucun chez les patients sous placebo, mais le nombre d’événements est trop faible pour permettre une conclusion sur l’effet du médicament sur le suicide.
L’augmentation du risque de pensées ou de comportements suicidaires avec les AED a été observée dès une semaine après le début du traitement par les AED et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Comme la plupart des essais inclus dans l’analyse ne se sont pas prolongés au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements suicidaires au-delà de 24 semaines n’a pas pu être évalué.
Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent entre les médicaments dans les données analysées. La constatation d’un risque accru avec les AED de divers mécanismes d’action et dans une gamme d’indications suggère que le risque s’applique à tous les AED utilisés pour toute indication. Le risque n’a pas varié de façon substantielle en fonction de l’âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés.
Le tableau 2 montre le risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.
Tableau 2 : Risque par indication des antiépileptiques dans l’analyse groupée
| Indication | Placebo Patients with Events Per 1000 Patients | Médicament Patients with Events Per 1000 Patients | Risque relatif : Incidence des événements chez les patients sous médicament/Incidence chez les patients sous placebo | Différence de risque : Patients supplémentaires sous médicament avec des événements pour 1000 patients |
| Epilepsie | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psychiatrique | 5,7 | 8.5 | 1,5 | 2,9 |
| Autres | 1,0 | 1,8 | 1,9 | 0,9 |
| Total | 2,4 | 4,3 | 1,8 | 1.9 |
Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques sur l’épilepsie que dans les essais cliniques sur les troubles psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolu étaient similaires.
Toute personne envisageant de prescrire VIMPAT ou tout autre AED doit mettre en balance ce risque avec le risque de maladie non traitée. L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des antiépileptiques sont prescrits sont elles-mêmes associées à une morbidité et une mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. En cas d’émergence de pensées et de comportements suicidaires pendant le traitement, le prescripteur doit se demander si l’émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.
Etourdissements et ataxie
VIMPAT peut provoquer des étourdissements et une ataxie chez les patients adultes et pédiatriques. Chez les patients adultes souffrant de crises partielles et prenant 1 à 3 DEA concomitants, des étourdissements ont été ressentis par 25 % des patients randomisés aux doses recommandées (200 à 400 mg/jour) de VIMPAT (contre 8 % des patients sous placebo) et ont été l’événement indésirable ayant le plus souvent conduit à l’arrêt du traitement (3 %). Une ataxie a été observée chez 6 % des patients randomisés aux doses recommandées (200 à 400 mg/jour) de VIMPAT (contre 2 % des patients sous placebo). L’apparition des vertiges et de l’ataxie a été le plus souvent observée pendant la titration. Il y avait une augmentation substantielle de ces effets indésirables à des doses supérieures à 400 mg/jour .
Anomalies du rythme et de la conduction cardiaques
Extension de l’intervalle PR, bloc auriculo-ventriculaire et tachyarythmie ventriculaire
Des allongements dose-dépendants de l’intervalle PR avec VIMPAT ont été observés dans des études cliniques chez des patients adultes et chez des volontaires sains . Lors d’essais cliniques adjuvants chez des patients adultes présentant des crises partielles, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) asymptomatique du premier degré a été observé comme effet indésirable chez 0,4 % (4/944) des patients randomisés pour recevoir VIMPAT et 0 % (0/364) des patients randomisés pour recevoir le placebo. Un cas de bradycardie profonde a été observé chez un patient pendant une perfusion de 15 minutes de 150 mg de VIMPAT. Lorsque VIMPAT est administré avec d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle PR, une prolongation supplémentaire du PR est possible.
Dans le cadre de la post-commercialisation, des cas d’arythmies cardiaques ont été rapportés chez des patients traités par VIMPAT, notamment une bradycardie, un bloc AV et une tachyarythmie ventriculaire, qui ont rarement entraîné une asystolie, un arrêt cardiaque et un décès. La plupart des cas, mais pas tous, sont survenus chez des patients présentant des conditions proarythmiques sous-jacentes ou prenant des médicaments concomitants qui affectent la conduction cardiaque ou prolongent l’intervalle PR. Ces événements sont survenus avec les voies d’administration orale et intraveineuse et aux doses prescrites ainsi que dans le cadre d’un surdosage.
VIMPAT doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmiques sous-jacentes telles que des problèmes de conduction cardiaque connus (par ex, bloc AV du premier degré marqué, bloc AV du deuxième degré ou plus et syndrome du sinus malade sans stimulateur cardiaque), une maladie cardiaque grave (telle qu’une ischémie myocardique ou une insuffisance cardiaque, ou une maladie cardiaque structurelle) et des canalopathies sodiques cardiaques (par exemple, le syndrome de Brugada). VIMPAT doit également être utilisé avec précaution chez les patients prenant des médicaments concomitants qui affectent la conduction cardiaque, notamment les inhibiteurs des canaux sodiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs des canaux calciques, les inhibiteurs des canaux potassiques et les médicaments qui prolongent l’intervalle PR . Chez ces patients, il est recommandé d’obtenir un ECG avant de commencer le traitement par VIMPAT et après avoir ajusté VIMPAT à la dose d’entretien à l’état stable. En outre, ces patients doivent être étroitement surveillés s’ils reçoivent VIMPAT par voie intraveineuse .
Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire
Dans les essais expérimentaux à court terme de VIMPAT chez des patients adultes présentant des crises partielles, aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaire n’a été observé. La fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire ont été rapportés dans des essais ouverts sur les crises partielles et dans l’expérience post-commercialisation. Chez les patients adultes atteints de neuropathie diabétique, pour laquelle VIMPAT n’est pas indiqué, 0,5 % des patients traités par VIMPAT ont présenté un effet indésirable de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, contre 0 % des patients traités par placebo. L’administration de VIMPAT peut prédisposer à des arythmies auriculaires (fibrillation ou flutter auriculaire), en particulier chez les patients présentant une neuropathie diabétique et/ou une maladie cardiovasculaire.
Syncope
Dans les essais contrôlés à court terme de VIMPAT chez des patients adultes présentant des crises partielles sans maladie systémique significative, il n’y a pas eu d’augmentation des syncopes par rapport au placebo. Dans les essais contrôlés à court terme chez des patients adultes atteints de neuropathie diabétique, pour laquelle VIMPAT n’est pas indiqué, 1,2% des patients traités par VIMPAT ont rapporté un effet indésirable de syncope ou de perte de conscience, contre 0% des patients atteints de neuropathie diabétique traités par placebo. La plupart des cas de syncope ont été observés chez des patients recevant des doses supérieures à 400 mg/jour. La cause de la syncope n’a pas été déterminée dans la plupart des cas. Cependant, plusieurs d’entre eux ont été associés à des modifications de la pression artérielle orthostatique, à un flutter/une fibrillation auriculaire (et à une tachycardie associée) ou à une bradycardie. Des cas de syncope ont également été observés dans des études cliniques ouvertes sur les crises partielles chez des patients adultes et pédiatriques. Ces cas ont été associés à des antécédents de facteurs de risque de maladie cardiaque et à l’utilisation de médicaments qui ralentissent la conduction AV.
Suppression des médicaments antiépileptiques (DEA)
Comme pour tous les DEA, VIMPAT doit être retiré progressivement (sur un minimum d’une semaine) afin de minimiser le potentiel d’augmentation de la fréquence des crises chez les patients présentant des troubles convulsifs.
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité multi-organique
Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également appelée hypersensibilité multi-organique, a été rapportée chez des patients prenant des médicaments antiépileptiques, dont VIMPAT. Certains de ces événements ont été fatals ou ont mis la vie en danger. Le DRESS se manifeste généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage, en association avec une atteinte d’autres systèmes organiques, tels qu’une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite, ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L’éosinophilie est souvent présente. Cette maladie est variable dans son expression, et d’autres systèmes organiques non mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité (par exemple, fièvre, lymphadénopathie) peuvent être présentes même en l’absence d’éruption cutanée. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. VIMPAT doit être arrêté si une autre étiologie des signes ou symptômes ne peut être établie.
Risques chez les patients atteints de phénylcétonurie
La phénylalanine peut être nocive chez les patients atteints de phénylcétonurie (PCU). La solution orale VIMPAT contient de l’aspartame, une source de phénylalanine. Une dose de 200 mg de solution orale VIMPAT (équivalente à 20 ml) contient 0,32 mg de phénylalanine. Avant de prescrire VIMPAT solution orale à un patient atteint de PCU, tenez compte de la quantité quotidienne combinée de phénylalanine provenant de toutes les sources, y compris de la solution orale VIMPAT.
Information pour le patient
Conseillez au patient ou au soignant de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (Guide de médication).
Pensées et comportements suicidaires
Les patients, leurs soignants et leurs familles doivent être informés que les AED, y compris VIMPAT, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et doivent être informés de la nécessité d’être attentifs à l’émergence ou à l’aggravation des symptômes de dépression, à tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou à l’émergence de pensées ou de comportements suicidaires ou de pensées d’automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux prestataires de soins de santé .
Etourdissements et ataxie
Les patients doivent être informés que l’utilisation de VIMPAT peut provoquer des étourdissements, une vision double, une coordination et un équilibre anormaux, et une somnolence. Il convient de conseiller aux patients prenant VIMPAT de ne pas conduire, d’utiliser des machines complexes ou de s’engager dans d’autres activités dangereuses jusqu’à ce qu’ils se soient habitués à de tels effets associés à VIMPAT .
Anomalies du rythme cardiaque et de la conduction
Les patients doivent être informés que VIMPAT est associé à des modifications électrocardiographiques qui peuvent prédisposer à un rythme cardiaque irrégulier et à une syncope. Des arrêts cardiaques ont été rapportés. Ce risque est accru chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente, des problèmes de conduction cardiaque ou prenant d’autres médicaments ayant un effet sur le cœur. Les patients doivent être informés des signes ou symptômes cardiaques et les signaler immédiatement à leur professionnel de santé. Les patients qui développent une syncope doivent s’allonger avec les jambes surélevées et contacter leur prestataire de soins de santé .
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité multi-organes
Les patients doivent savoir que VIMPAT peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves affectant plusieurs organes tels que le foie et les reins. VIMPAT doit être interrompu si une réaction d’hypersensibilité grave est suspectée. Les patients doivent également être informés qu’ils doivent signaler rapidement à leur médecin tout symptôme de toxicité hépatique (par exemple, fatigue, jaunisse, urine foncée) .
Registre des grossesses
Conseiller aux patientes d’avertir leur professionnel de santé si elles tombent enceintes ou ont l’intention de tomber enceintes pendant le traitement par VIMPAT. Encouragez les patientes à s’inscrire au registre des grossesses du North American Antiepileptic Drug (NAAED) si elles deviennent enceintes. Ce registre recueille des informations sur la sécurité des AED pendant la grossesse .
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Carcinogenèse
Il n’y a pas eu de preuve de cancérogénicité liée au médicament chez les souris ou les rats. Des souris et des rats ont reçu du lacosamide une fois par jour par voie orale pendant 104 semaines à des doses produisant des expositions plasmatiques (ASC) jusqu’à environ 1 et 3 fois, respectivement, l’ASC plasmatique chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 400 mg/jour.
Mutagenèse
Le lacosamide était négatif dans un test d’Ames in vitro et un test du micronoyau de souris in vivo. Le lacosamide a induit une réponse positive dans le test in vitro du lymphome de souris.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction des mâles ou des femelles n’a été observé chez le rat à des doses produisant des expositions plasmatiques (ASC) jusqu’à environ 2 fois l’ASC plasmatique chez l’homme à la MRHD.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Registre d’exposition à la grossesse
Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les issues de grossesse chez les femmes exposées aux antiépileptiques (AED), tels que VIMPAT, pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent VIMPAT pendant leur grossesse à s’inscrire au registre des grossesses du North American Antiepileptic Drug (NAAED) en appelant le 1-888- 233-2334 ou en visitant http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Résumé des risques
Il n’existe pas de données adéquates sur les risques pour le développement associés à l’utilisation de VIMPAT chez les femmes enceintes.
Le lacosamide a produit une toxicité pour le développement (augmentation de la mortalité embryofœtale et périnatale, déficit de croissance) chez les rats après administration pendant la grossesse. Une neurotoxicité développementale a été observée chez les rats après administration pendant une période du développement postnatal correspondant au troisième trimestre de la grossesse humaine. Ces effets ont été observés à des doses associées à des expositions plasmatiques cliniquement pertinentes (voir Données).
Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches lors de grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement. Le risque de fond d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu.
Données
Données animales
L’administration orale de lacosamide à des rates enceintes (20, 75 ou 200 mg/kg/jour) et à des lapines (6,25, 12,5 ou 25 mg/kg/jour) pendant la période d’organogenèse n’a produit aucun effet sur les incidences d’anomalies structurelles fœtales. Cependant, les doses maximales évaluées ont été limitées par la toxicité maternelle chez les deux espèces et par la mort embryofœtale chez le rat. Ces doses ont été associées à des expositions plasmatiques maternelles au lacosamide (AUC) environ 2 et 1 fois (rat et lapin, respectivement) celles observées chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 400 mg/jour.
Dans deux études où le lacosamide (25, 70 ou 200 mg/kg/jour et 50, 100 ou 200 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à des rates tout au long de la gestation et de la lactation, une augmentation de la mortalité périnatale et une diminution du poids corporel de la progéniture ont été observées à la plus forte dose testée. La dose sans effet pour la toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat (70 mg/kg/jour) a été associée à une ASC du lacosamide dans le plasma maternel similaire à celle observée chez l’homme à la MRHD.
L’administration orale de lacosamide (30, 90 ou 180 mg/kg/jour) à des rats pendant les périodes néonatale et juvénile du développement a entraîné une diminution du poids du cerveau et des modifications neurocomportementales à long terme (altération des performances en champ libre, déficits d’apprentissage et de mémoire). On pense généralement que la période postnatale précoce chez les rats correspond à la fin de la grossesse chez les humains en termes de développement cérébral. La dose sans effet pour la neurotoxicité développementale chez le rat était associée à une ASC plasmatique du lacosamide inférieure à celle observée chez l’homme à la MRHD.
Données in vitro
Il a été démontré in vitro que le lacosamide interfère avec l’activité de la protéine médiatrice de réponse à la collapsine-2 (CRMP-2), une protéine impliquée dans la différenciation neuronale et le contrôle de la croissance axonale. Des effets indésirables potentiels sur le développement du SNC liés à cette activité ne peuvent être exclus.
Lactation
Résumé des risques
Il n’existe pas de données sur la présence de lacosamide dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Des études sur des rats en lactation ont montré une excrétion de lacosamide et/ou de ses métabolites dans le lait. Les bénéfices de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour VIMPAT et tout effet indésirable potentiel de VIMPAT ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.
Utilisation pédiatrique
Crises partielles
La sécurité et l’efficacité de VIMPAT pour le traitement des crises partielles ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 4 à moins de 17 ans. L’utilisation de VIMPAT dans ce groupe d’âge est soutenue par des données provenant d’études adéquates et bien contrôlées de VIMPAT chez des adultes souffrant de crises partielles, des données pharmacocinétiques de patients adultes et pédiatriques, et des données de sécurité chez 328 patients pédiatriques âgés de 4 à moins de 17 ans.
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 4 ans n’ont pas été établies.
Crises tonico-cloniques généralisées primaires
La sécurité et l’efficacité de VIMPAT comme traitement d’appoint dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les patients pédiatriques atteints d’épilepsie généralisée idiopathique âgés de 4 ans et plus ont été établies dans une étude en double aveugle de 24 semaines, randomisée, contrôlée par placebo, à groupes parallèles et multicentrique (étude 5), qui a inclus 37 patients pédiatriques âgés de 4 ans à < 17 ans .
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 4 ans n’ont pas été établies.
Données animales
Il a été démontré que le lacosamide interfère in vitro avec l’activité de la protéine médiatrice de réponse à la collapsine-2 (CRMP-2), une protéine impliquée dans la différenciation neuronale et le contrôle de la croissance axonale. Des effets indésirables connexes potentiels sur le développement du SNC ne peuvent être exclus. L’administration de lacosamide à des rats pendant les périodes néonatale et juvénile du développement postnatal (ce qui équivaut approximativement au développement néonatal jusqu’à l’adolescence chez l’homme) a entraîné une diminution du poids du cerveau et des modifications neurocomportementales à long terme (altération des performances en champ libre, déficits d’apprentissage et de mémoire). La dose sans effet pour la neurotoxicité développementale chez le rat était associée à une exposition plasmatique au lacosamide (AUC) inférieure à celle observée chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme de 400 mg/jour.
Utilisation gériatrique
Le nombre de patients âgés inscrits dans les essais sur les crises partielles était insuffisant (n=18) pour déterminer de manière adéquate s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Aucun ajustement de la dose de VIMPAT en fonction de l’âge n’est nécessaire. Chez les patients âgés, la titration de la dose doit être effectuée avec prudence, en commençant généralement par l’extrémité inférieure de la gamme posologique, reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction hépatique, de la diminution de la fonction rénale, de l’augmentation des anomalies de conduction cardiaque et de la polypharmacie.
Insuffisance rénale
Sur la base des données chez les adultes, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLCR ≥30 ml/min). Chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) et chez ceux présentant une insuffisance rénale terminale, une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée.
Chez tous les patients présentant une insuffisance rénale, l’ajustement de la dose doit être effectué avec prudence.
VIMPAT est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Une supplémentation de la dose allant jusqu’à 50 % après une hémodialyse doit être envisagée.
Insuffisance hépatique
Sur la base des données chez l’adulte, pour les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée. Les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée doivent être surveillés de près pendant l’adaptation de la dose . La pharmacocinétique du lacosamide n’a pas été évaluée en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de VIMPAT n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Abus de drogues et dépendance
Substance contrôlée
VIMPAT est une substance contrôlée de l’annexe V.
Abusage
Dans une étude de potentiel d’abus chez l’homme, des doses uniques de 200 mg et 800 mg de lacosamide ont produit des réponses subjectives de type euphorique qui se sont différenciées statistiquement du placebo ; à 800 mg, ces réponses de type euphorique étaient statistiquement indiscernables de celles produites par l’alprazolam, un médicament de l’annexe IV. La durée des réponses de type euphorique après l’administration de lacosamide était inférieure à celle de l’alprazolam. Un taux élevé d’euphorie a également été rapporté comme événement indésirable dans l’étude sur le potentiel d’abus chez l’homme après l’administration de doses uniques de 800 mg de lacosamide (15 %) par rapport au placebo (0 %) et dans deux études pharmacocinétiques après l’administration de doses uniques et multiples de 300-800 mg de lacosamide (allant de 6 % à 25 %) par rapport au placebo (0 %). Cependant, le taux d’euphorie rapporté comme un événement indésirable dans le programme de développement VIMPAT aux doses thérapeutiques était inférieur à 1 %.
Dépendance
L’arrêt brutal du lacosamide dans les essais cliniques avec des patients souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques n’a produit aucun signe ou symptôme associé à un syndrome de sevrage indiquant une dépendance physique. Cependant, une dépendance psychologique ne peut pas être exclue en raison de la capacité du lacosamide à produire des effets indésirables de type euphorique chez l’homme.