What’s This About P-Glycoprotein?

Qu’est-ce que la P-glycoprotéine ?

La P-glycoprotéine (P-gp) est une protéine de la membrane plasmique qui agit comme un mécanisme de transport localisé des médicaments, exportant activement les médicaments hors de la cellule. Les effets de la P-gp sur la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments – y compris les inhibiteurs de protéase – dans l’organisme sont importants. L’activité de la P-gp, par exemple, diminue la concentration intracellulaire des médicaments anticancéreux, ce qui permet de développer une résistance à ces derniers. Il peut en être de même pour les inhibiteurs de protéase.

Quelle est la fonction de la P-gp ?

La fonction physiologique normale de la P-gp en l’absence de produits thérapeutiques ou de toxines n’est pas claire. Des études sur des souris knock-out MDR-1 (souris élevées en laboratoire spécifiquement pour l’absence du gène MDR-1 et, par conséquent, de l’activité P-gp) montrent qu’elles ont une viabilité, une fertilité et une série de paramètres biochimiques et immunologiques normaux. Comme on pouvait s’y attendre, elles présentent une cinétique et une clairance retardées de la vinblastine, et elles accumulent des niveaux élevés de certains médicaments (vinblastine, ivermectine, cyclosporine A, dexaméthasone et digoxine) dans leur cerveau. Les souris ont également montré une augmentation marquée des niveaux de ces médicaments dans les tests, les ovaires et les glandes surrénales par rapport aux souris de type sauvage. Il a été rapporté que certaines souris knock-out MDR-1a développent une inflammation intestinale sévère et spontanée similaire à la maladie inflammatoire de l’intestin humaine ; cependant, cela n’a pas été observé par d’autres chercheurs.

Mécanisme d’action

La majorité des données publiées suggèrent que la P-gp agit comme une pompe transmembranaire qui élimine les médicaments de la membrane cellulaire et du cytoplasme. Il a en outre été proposé que la P-gp agisse comme un aspirateur hydrophobe ou une « flippase », transportant les médicaments du feuillet interne de la bicouche lipidique de la membrane plasmique vers le feuillet externe ou vers le milieu extérieur.

Substrats et inhibiteurs de la P-gp

Il y a eu diverses tentatives de classification des composés en fonction de leur effet sur ou de leur interaction avec la P-gp. Un certain nombre de produits chimiques, y compris des médicaments anticancéreux, ont été classés en fonction de leur effet sur l’activité ATPase de la P-gp humaine. Les composés de classe I stimulent l’activité ATPase à faible concentration et l’inhibent à forte concentration. Les analyses cinétiques montrent qu’ils ont une forte affinité pour le site actif et une faible affinité pour le site inhibiteur. Ils comprennent la vinblastine, le vérapamil et le taxol. Les composés de classe II stimulent l’activité de l’ATPase de manière dose-dépendante sans aucune inhibition et interagissent uniquement avec le site actif. Ils comprennent le bisantrène, la valinomycine et le diltiazem. Les composés de classe III, qui se lient au site inhibiteur avec une grande affinité, inhibent à la fois l’activité basale et l’activité ATPase stimulée par le vérapamil. Ils comprennent la cyclosporine A, la rapamycine et la gramicidine D. Certaines études soutiennent un modèle de P-gp dans lequel il existe une région ou plusieurs régions d’interaction plutôt qu’un ou deux sites de liaison simples. Les molécules interagissant avec la P-gp peuvent être classées comme « substrat » ou « antagoniste ». Il a également été démontré qu’un mécanisme d’action possible pour la résistance aux agents chimiothérapeutiques médiée par la P-gp est le réarrangement des gènes.

P-gp et VIH

Tous les inhibiteurs de protéase du VIH actuellement utilisés sont transportés par la P-gp, avec des affinités dans l’ordre ritonavir>nelfinavir>indinavir>saquinavir. Chez les souris knock-out MDR-1a, les taux plasmatiques d’indinavir, de saquinavir et de nelfinavir étaient 2 à 5 fois plus élevés que chez les souris témoins. Cela suggère fortement que le transport par la P-gp au niveau intestinal et/ou hépatique limite la biodisponibilité systémique de ces médicaments. L’effet de la P-gp sur la limitation de la biodisponibilité orale et de la distribution tissulaire des inhibiteurs de protéase a des implications évidentes sur l’efficacité des régimes contenant des inhibiteurs de protéase. La faible pénétration des inhibiteurs de protéase dans le cerveau, les testicules et d’autres « sites sanctuaires » peut entraîner de facto une mono ou une bithérapie antirétrovirale compartimentale avec une réplication continue du VIH et le développement d’une résistance.

Le blocage de la P-gp peut être utile pour faciliter une plus grande absorption intestinale, biodisponibilité et pénétration des inhibiteurs de protéase dans les sites sanctuaires du VIH ainsi qu’une excrétion réduite. Il peut également simplifier les régimes contenant des inhibiteurs de protéase en réduisant les doses orales d’inhibiteurs de protéase et la fréquence à laquelle ils sont pris. Des taux plus élevés d’inhibiteurs de protéase dans ces sites peuvent entraîner une plus grande suppression de la réplication virale dans ces sites, mais ils peuvent également entraîner des effets indésirables. Ces effets ne sont pas limités aux inhibiteurs de protéase mais peuvent s’étendre à d’autres médicaments co-administrés. Par exemple, l’agent antidiarrhéique lopéramide est un opiacé qui agit de manière périphérique et pénètre peu dans le cerveau. Cependant, chez les souris knock-out MDR-1a, le lopéramide présente de forts effets sur le système nerveux central (SNC) semblables à ceux de la morphine.

Le transport des inhibiteurs de protéase du VIH peut être inhibé par les inhibiteurs de la P-gp comme la ciclosporine A, le vérapamil et le PSC833. Il a également été démontré que le ritonavir, le saquinavir, le nelfinavir et l’indinavir inhibent le transport de certains des substrats connus de la P-gp. Mais, à l’exception du ritonavir et peut-être du saquinavir, les effets inhibiteurs de la P-gp des inhibiteurs de la protéase sont plus faibles que ceux des inhibiteurs établis comme le vérapamil ou la ciclosporine A.

Le système de transport P-gp a clairement des implications majeures pour l’infection par le VIH et son traitement. Il reste encore beaucoup à comprendre. Les effets de l’expression de la P-gp, ou de ses altérations, sur le système immunitaire des personnes infectées par le VIH doivent être pleinement étudiés et évalués. L’impact de l’expression de la P-gp et de son inhibition sur le traitement par inhibiteurs de protéase doit être évalué.

Médicaments couramment utilisés connus pour être exportés hors des cellules humaines par la P-glycoprotéine :

Médicaments anticancéreux

• Actinomycine-.D
• Daunorubicine
• Doxorubicine
• Paclitaxel
• Téniposide
• Vinblastine

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• Vincristine

Médicaments anti-VIH (IP)

• Amprénavir
• Indinavir
• Nelfinavir

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• Ritonavir
• Saquinavir

Autres médicaments affectés

• Colchicine

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• Domperidone
• Etoposide
• Loperamide
• Ondansetron
• Rifampicine
• Rhodamine-123

Médicaments cardiaques

• Digoxine
• Quinidine

Immunosuppresseurs

• Cyclosporine-.A
• FK506

Agents stéroïdiens

• Dexaméthasone

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