De laatste studie is online gepubliceerd in Nature Genetics.
DSAP is een zeldzame, niet-kankerachtige, niet-besmettelijke huidaandoening die droge, jeukende laesies op de armen en benen veroorzaakt. De aandoening begint zich meestal te ontwikkelen bij adolescenten en bereikt een bijna volledige penetrantie tegen het derde of vierde decennium van het leven. De opeenstapeling van blootstelling aan de zon is een risicofactor voor DSAP. DSAP is een chronische aandoening; het kan worden behandeld, maar het kan niet worden genezen.
In deze studie voerden Chinese onderzoekers exoomsequencing uit bij twee getroffen en één niet-betrokken individu die tot een DSAP-familie behoren. Door middel van variantenanalyse en datafiltering stelden zij vast dat het MVK-gen naar voren kwam als het enige kandidaat-gen dat zich bevond in een eerder gedefinieerde linkage regio die gekoppeld is aan DSAP. Vervolgens bevestigden zij de co-segregatie tussen de geïdentificeerde nieuwe deleterieuze mutatie en het DSAP fenotype binnen de familie.
Om verder nieuwe MVK mutaties te identificeren, voerden onderzoekers Sanger sequencing uit in andere DSAP gevallen, waarbij nog meer nieuwe deleterieuze mutaties werden geïdentificeerd. En geen daarvan werd gedetecteerd in 676 niet-verwante en etnisch gematchte controles. Dit leverde het sterke bewijs dat deze nieuwe mutaties geen polymorfismen waren. Zij vonden geen MVK mutaties in andere klinische subtypes van Porokeratosis, wat suggereert dat MVK mutaties specifiek kunnen zijn voor DSAP patiënten.
Mevalonaat kinase, het eiwit dat gecodeerd wordt door MVK, is een belangrijk enzym in de mevalonaat route dat van vitaal belang is voor meerdere cellulaire processen door cellen te voorzien van essentiële bioactieve moleculen. In het onderzoek naar de invloed van MVK expressie op de biologische activiteiten van keratinocyten, gaven onderzoekers aan dat MVK een rol speelt in het reguleren van calcium-geïnduceerde keratinocyten differentiatie en de MVK expressie zou keratinocyten kunnen beschermen tegen UVA-veroorzaakte apoptose.
Tao Jiang, senior wetenschapper van dit project aan het BGI, zei: “Gezien de grote genetische heterogeniteit van DSAP, is het voor ons een geluk dat we het oorzakelijke gen MVK hebben kunnen vinden door slechts drie genomen te sequencen en gebruik te maken van eerdere genoom-brede koppelingsresultaten. Onze studie biedt nieuwe inzichten in de pathogenese van DSAP, en de geïdentificeerde MVK-mutaties bieden de beste kandidaat-doelwitten voor gen-diagnose en klinische behandeling van de ziekte.”
Xuejun Zhang, corresponderend auteur van deze studie, voorzitter van de Anhui Medical University, zei: “De exoomsequencing is de laatste jaren een effectieve methode voor het identificeren van ziektegenen van monogenetische ziekten. In deze studie hebben de Chinese wetenschappers het ziektegen MVK voor DSAP gevonden met behulp van exoomsequencing plus functionele studie. Het geeft niet alleen aan dat China een stap heeft gezet naar het meest geavanceerde niveau in het zoeken naar ziektegenen voor monogenetische ziekten in de wereld, maar biedt ook een wetenschappelijke basis voor het onthullen van de pathogenese van DSAP, genetische counseling, risicovoorspelling, prenatale diagnose, ontwikkeling van nieuwe medicijnen, klinische diagnose en behandeling.”