‘ Vermijd preventieve dosisverlagingen van warfarine tenzij u trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) of metronidazol voorschrijft. B
‘ Adviseer een back-up anticonceptiemethode aan een vrouw die een breedspectrumantibioticum en laaggedoseerde OC’s gebruikt, vooral als de vrouw overgewicht heeft. C
‘ Overweeg het gebruik van de macrolide, claritromycine, of de fluorochinolon, ciprofloxacine, bij patiënten die medicijnen gebruiken die het QT-interval verlengen of bij wie het risico op torsades de pointes (TdP) groter is. B
Vermijd het gebruik van alcohol bij patiënten die metronidazol innemen. A
Sterkte van aanbeveling (SOR)
A Patiëntgericht bewijs van goede kwaliteit
B Patiëntgericht bewijs van inconsistente of beperkte kwaliteit
C Consensus, gebruikelijke praktijk, mening, ziektegericht bewijs, case series
Ondanks bemoedigende gegevens dat het voorschrijven van antibiotica afneemt, krijgen patiënten nog steeds vaak antibiotica voorgeschreven, waardoor deze middelen de op 12 na meest gebruikte geneesmiddelenklasse zijn.1 Tegelijkertijd zorgen voorschrijvers voor patiënten met een steeds complexer geneesmiddelenregime dat een vruchtbare bodem vormt voor interacties met deze antibiotica. En natuurlijk spelen leefstijlfactoren zoals alcoholgebruik een rol bij het uitschrijven van een recept.
Als apothekers merken wij dat bepaalde vragen over het voorschrijven van antibiotica en interacties met enige regelmaat aan de orde komen. Deze vragen hebben vaak betrekking op het gebruik van warfarine, orale anticonceptiva, geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, en alcohol. Maar tegenstrijdige rapporten over zaken als het controleren van de internationale genormaliseerde ratio (INR) bij patiënten die warfarine en antibiotica gebruiken, en of (of welke) antibiotica de werkzaamheid van orale anticonceptiva verminderen, kunnen de besluitvorming bemoeilijken.
Dit overzicht geeft evidence-based antwoorden op vragen die u kunt hebben. Het geeft ook een aantal betrouwbare informatiebronnen die u kunt raadplegen (TABEL 12-7) wanneer u behandelingsopties bespreekt met andere leden van het gezondheidszorgteam.
1. Welke antibiotica verdienen de voorkeur wanneer een patiënt warfarine gebruikt, en is het raadzaam de warfarinedosis preventief te verlagen?
Het eenvoudige antwoord is dat middelen met een lagere waarschijnlijkheid dat ze de INR beïnvloeden, zoals penicilline G, clindamycine en cefalosporines van de eerste en vierde generatie, een goed beginpunt zijn, en of de warfarinedosis preventief moet worden verlaagd, hangt af van het antibioticum dat wordt voorgeschreven.
Het meer gedetailleerde antwoord. De fundamentele mechanismen van interactie tussen warfarine en antibiotica zijn tweeledig:8
- Antimicrobiële stoffen verstoren de gastro-intestinale flora die vitamine K synthetiseert.
- Antimicrobiële stoffen remmen cytochroom p450 (CYP450)-enzymen (voornamelijk CYP2C9 en 3A4), die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van warfarine.
De antibiotica die het meest waarschijnlijk interfereren met warfarine zijn TMP/SMX, ciprofloxacine, levofloxacine, metronidazol, fluconazol, azithromycine en clarithromycine (TABEL 2).9,10 Middelen met een laag risico zijn clindamycine, cefalexine en penicilline G. Bij het voorschrijven van een antibioticum aan een patiënt die warfarine gebruikt, is het niet alleen belangrijk te weten welke middelen vermeden moeten worden, maar ook welke middelen geen frequentere INR-controle vereisen.
Preventieve verlaging van de dosis warfarine? Sommige artsen verlagen preventief de dosis warfarine om supratherapeutische INR’s te vermijden bij patiënten die antibiotica krijgen voorgeschreven. Er zijn echter aanwijzingen dat deze stap alleen moet worden overwogen in aanwezigheid van de antibiotica TMP/SMX en metronidazol.9,11
Een studie uit 2008 onderzocht de antistollingseffecten van een 10% tot 20% preëmptieve vermindering van de warfarinedosis versus geen wijziging van de dosering bij patiënten die TMP/SMX of levofloxacine namen. De onderzoekers stelden vast dat de preëmptieve vermindering van de warfarinedosis (interventie) het aantal supratherapeutische INR-waarden boven 4 aanzienlijk verminderde in vergelijking met controles (2 van 8 vs 8 van 9).12
In de dosisverminderingsgroep ontwikkelde geen enkele patiënt die TMP/SMX kreeg een subtherapeutische INR, terwijl 40% (4 van 10 patiënten) die levofloxacine kregen een subtherapeutische INR ontwikkelden.12 De auteurs van de studie concludeerden dat een profylactische vermindering van de warfarinedosis met 10% tot 20% doeltreffend is om de therapeutische antistolling te handhaven bij patiënten die TMP/SMX krijgen. Zij voegden eraan toe dat, hoewel geen verandering in de warfarinedosering nodig is met levofloxacine, een kortdurende INR-follow-up een voorzichtige aanpak is om subtherapeutische INR’s te voorkomen. Anderen bevelen INR-monitoring aan wanneer antibioticatherapie wordt gestart en gestopt en wanneer de dosis wordt gewijzigd.9
Een retrospectieve, single-center, cohortstudie uit 2010 keek naar patiënten die metronidazol en warfarine gebruikten. Onderzoekers vergeleken degenen die een preventieve dosisverlaging van warfarine kregen (gemiddelde verlaging was 34,6% ± 13,4%) met degenen die dat niet kregen en vonden een statistisch significant gemiddeld verschil in INR van 1,28 (P=.01).13
Al bijna de helft (46%) van de patiënten die geen vermindering van de warfarinedosis kregen, had een INR >4, terwijl geen van de patiënten in de groep met vermindering van de warfarinedosis dat deed (P=.05). Hoewel dit secundaire resultaat niet statistisch significant was (waarschijnlijk te wijten aan de kleine steekproef), is de implicatie klinisch significant. Twee patiënten die hun dosis verlaagden hadden een subtherapeutische INR vergeleken met geen van de patiënten in de controlegroep, wat ook geen statistisch significant verschil was.
De auteurs concludeerden dat een verlaging van de gemiddelde dagelijkse dosis warfarine met 30% tot 35% effectief is bij het handhaven van therapeutische antistolling bij patiënten die starten met metronidazol.
Significante bloedingsgebeurtenissen. Een retrospectieve cohortstudie van iets meer dan 22.000 veteranen die warfarine kregen voorgeschreven gedurende ≥30 ononderbroken dagen en antibiotica kregen met een hoog of laag risico op interactie met warfarine, werd gedurende één maand onderzocht op significante bloedingsgebeurtenissen.10 Drieënnegentig significante bloedingsgebeurtenissen deden zich voor in de hoogrisicogroep en 36 in de laagrisicogroep in de loop van de studie. Het middel dat werd geassocieerd met het grootste verhoogde risico op bloedingen was TMP/SMX (hazard ratio =2,09; 95% CI, 1,45-3,02).
Het secundaire eindpunt van de studie, INR >4, bleek dat 10% van de patiënten die metronidazol gebruikten en 8% van de patiënten die TMP/SMX gebruikten naast warfarine, INR’s >4 hadden. Bijna 10% (9,7%) van de patiënten die fluconazol voorgeschreven kregen, had een piek INR waarde >6. Patiënten die antibiotica met een laag risico namen (clindamycine of cefalexine) hadden geen verhoogd risico op bloedingen. Controle van de INR binnen 3 tot 14 dagen na het starten van patiënten met antibiotica bleek het risico op ernstige bloedingen te verlagen (HR=0,61; 95% CI, 0,42-0,88). Frequentere INR-controle op zich (zonder preventieve verlaging van de warfarinedosis) is aangewezen voor andere antibiotica, waaronder macroliden, tetracyclines en sommige cefalosporines (2e en 3e generatie).9
THE BOTTOM LINE Wanneer u antibiotica voorschrijft aan patiënten die warfarine gebruiken, probeer dan middelen te kiezen met een lagere waarschijnlijkheid dat ze de INR beïnvloeden, zoals penicilline G, clindamycine en cefalosporines van de 1e en 4e generatie. Met deze middelen is het niet nodig vaker INR-testen uit te voeren of preventief de dosis warfarine te verlagen. Bij patiënten bij wie het gebruik van TMP/SMX of metronidazol niet kan worden vermeden, overweeg dan de warfarinedosis van de patiënt met 10% tot 35% te verlagen en de INR 5 dagen na het starten van het antibioticum opnieuw te controleren.9,11,12 Bij het voorschrijven van middelen zoals fluoroquinolonen, macroliden en tetracyclines, de warfarinedosis van de patiënt niet preventief verlagen en de INR 5 dagen na het starten van de behandeling opnieuw controleren.