Arava

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Embryofoetale toxiciteit

ARAVA kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Teratogeniciteit en embryo-letaliteit traden op in dierproducerende studies met leflunomide bij doses lager dan het menselijke blootstellingsniveau.

ARAVA is gecontra-indiceerd voor gebruik bij zwangere vrouwen. Sluit zwangerschap uit alvorens een behandeling met ARAVA te beginnen bij vrouwen met voortplantingspotentieel. Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ARAVA en tijdens een versnelde eliminatieprocedure van het geneesmiddel na de behandeling met ARAVA. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze ARAVA gebruikt, stop dan de behandeling met ARAVA, stel de patiënt op de hoogte van het mogelijke risico voor een foetus en voer een versnelde eliminatieprocedure uit om niet-detecteerbare plasmaconcentraties van teriflunomide, de actieve metaboliet van leflunomide, te bereiken.

Bij het staken van de behandeling met ARAVA wordt aanbevolen dat alle vrouwen met voortplantingspotentieel een versnelde eliminatieprocedure ondergaan. Vrouwen die met ARAVA worden behandeld en zwanger willen worden, moeten stoppen met ARAVA en een versnelde eliminatieprocedure ondergaan, waarbij wordt gecontroleerd of de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet van leflunomide, teriflunomide, lager zijn dan 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL). Op basis van gegevens van dieren wordt verwacht dat humane plasmaconcentraties van teriflunomide van minder dan 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) een minimaal embryofoetaal risico hebben.

Hepatotoxiciteit

Bij sommige patiënten die met ARAVA werden behandeld, is ernstige leverschade, inclusief fataal leverfalen, gemeld. Patiënten met reeds bestaande acute of chronische leverziekte, of patiënten met een serum alanine aminotransferase (ALT) van meer dan tweemaal de bovengrens van normaal ( > 2xULN) voor aanvang van de behandeling, dienen niet met ARAVA te worden behandeld. Wees voorzichtig wanneer ARAVA samen met andere mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen wordt gegeven. Controle van ALT-spiegels wordt aanbevolen ten minste maandelijks gedurende zes maanden na aanvang van ARAVA, en daarna elke 6-8 weken. Indien ALT-stijging > 3-voudige ULN optreedt, onderbreek dan de ARAVA-therapie en onderzoek de oorzaak. Als het waarschijnlijk ARAVA-geïnduceerd is, voer dan de versnelde eliminatieprocedure uit en controleer de levertesten wekelijks totdat ze genormaliseerd zijn. Als ARAVA-geïnduceerde leverschade onwaarschijnlijk is omdat een andere oorzaak is gevonden, kan hervatting van de ARAVA-therapie worden overwogen.

Als ARAVA en methotrexaat gelijktijdig worden gegeven, volg dan de richtlijnen van het American College of Rheumatology (ACR) voor het controleren van de levertoxiciteit van methotrexaat met ALT-, AST- en serumalbumine-testen.

Procedure voor versnelde eliminatie van ARAVA en zijn actieve metaboliet

De actieve metaboliet van leflunomide, teriflunomide, wordt langzaam uit het plasma verwijderd.

Gebruik van een versnelde eliminatieprocedure voor geneesmiddelen zal de plasmaconcentraties van leflunomide en zijn actieve metaboliet, teriflunomide, snel doen dalen. Daarom dient een versnelde eliminatieprocedure te worden overwogen op elk moment na het staken van ARAVA, en in het bijzonder wanneer een patiënt een ernstige bijwerking heeft doorgemaakt (bijv. hepatotoxiciteit, ernstige infectie, beenmergsuppressie, Steven Johnson Syndroom, toxischepidermale necrolyse, perifere neuropathie, interstitiële longaandoening), vermoedelijk overgevoelig is, of zwanger is geworden. Het wordt aanbevolen dat alle vrouwen die zwanger kunnen worden een versnelde eliminatieprocedure ondergaan na het stoppen van de behandeling met ARAVA.

Zonder het gebruik van een versnelde eliminatieprocedure kan het tot 2 jaar duren voordat plasma teriflunomide concentraties bereikt van minder dan 0,02 mg/L, de plasmaconcentratie die bij dieren niet in verband wordt gebracht met embryofoetale toxiciteit.

De eliminatie kan worden versneld door de volgende procedures:

1. Toedien cholestyramine 8 gram oraal 3 maal daags gedurende 11 dagen.
2. Toedien als alternatief 50 gram actieve koolpoeder (tot suspensie gemaakt) oraal om de 12 uur gedurende 11 dagen.

Verifieer plasma teriflunomideconcentraties van minder dan 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) met twee afzonderlijke tests met een tussenpoos van ten minste 14 dagen. Als de plasma teriflunomideconcentraties hoger zijn dan 0,02 mg/L, herhaalt u de behandeling met cholestyramine en/of actieve kool.

De duur van de versnelde eliminatiebehandeling van geneesmiddelen kan worden gewijzigd op basis van de klinische status en verdraagbaarheid van de eliminatieprocedure. De procedure kan zo nodig worden herhaald, op basis van de teriflunomideconcentraties en de klinische status.

Het gebruik van de versnelde eliminatieprocedure kan mogelijk leiden tot terugkeer van de ziekteactiviteit als de patiënt had gereageerd op ARAVA-behandeling.

Immunosuppressie, beenmergonderdrukking, en risico op ernstige infecties

ARAVA wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige immunodeficiëntie, beenmergdysplasie, of ernstige, ongecontroleerde infecties. Als een ernstige infectie optreedt, overweeg dan de ARAVA-therapie te onderbreken en de versnelde eliminatieprocedure te starten. Geneesmiddelen zoals ARAVA die het immuunsysteem kunnen onderdrukken, kunnen patiënten vatbaarder maken voor infecties, waaronder opportunistische infecties, vooral Pneumocystis jiroveci pneumonia, tuberculose (inclusief extra-pulmonale tuberculose), en aspergillose. Ernstige infecties waaronder sepsis, die fataal kan zijn, zijn gemeld bij patiënten die ARAVA kregen, vooral Pneumocystis jiroveci pneumonie en aspergillose. De meeste meldingen werden verstoord door gelijktijdige immunosuppressieve therapie en/of comorbide ziekte die, naast reumatoïde artritis, patiënten kan predisponeren voor infectie.

Voorkomen van tuberculose werd waargenomen in klinische studies met teriflunomide, de metaboliet van ARAVA. Alvorens ARAVA te starten, moeten alle patiënten worden gescreend op actieve en inactieve (“latente”) tuberculose-infectie volgens de algemeen gebruikte diagnostische tests. ARAVA is niet onderzocht bij patiënten met een positieve tuberculosescreening, en de veiligheid van ARAVA bij personen met een latente tuberculose-infectie is onbekend. Patiënten die positief testen in de tuberculose-screening dienen voorafgaand aan de behandeling met ARAVA volgens standaard medisch gebruik te worden behandeld en tijdens de ARAVA-behandeling zorgvuldig te worden gecontroleerd op mogelijke reactivatie van de infectie.

Pancytopenie, agranulocytose en thrombocytopenie zijn gemeld bij patiënten die alleen ARAVA kregen. Deze voorvallen zijn het vaakst gemeld bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met methotrexaat of andere immunosuppressieve middelen, of die deze therapieën recentelijk hadden gestaakt; in sommige gevallen hadden patiënten een voorgeschiedenis van een significante hematologische afwijking.

Patiënten die ARAVA gebruiken, moeten het aantal bloedplaatjes, witte bloedcellen en hemoglobine of hematocriet laten controleren bij aanvang en maandelijks gedurende zes maanden na aanvang van de therapie en daarna elke 6 tot 8 weken.Indien gebruikt met gelijktijdig methotrexaat en/of andere potentiële immunosuppressieve middelen, dient de chronische controle maandelijks te zijn. Als er aanwijzingen zijn voor beenmergonderdrukking bij een patiënt die ARAVA gebruikt, stop dan de behandeling met ARAVA en voer een versnelde eliminatieprocedure uit om de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet van ARAVA, teriflunomide, te verlagen.

In elke situatie waarin besloten wordt om over te schakelen van ARAVA naar een ander antireumamiddel met een bekend potentieel voor hematologische onderdrukking, is het verstandig om te controleren op hematologische toxiciteit, omdat er overlap zal zijn van systemische blootstelling aan beide verbindingen.

Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, en geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen

Rare gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, en geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld bij patiënten die ARAVA kregen. Als een patiënt die ARAVA gebruikt een van deze aandoeningen ontwikkelt, stop dan de behandeling met ARAVA en voer een versnelde eliminatieprocedure uit.

Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoeningen

Het risico op maligniteit, in het bijzonder lymfoproliferatieve aandoeningen, is verhoogd bij het gebruik van sommige immunosuppressiemedicijnen.Er is een potentieel voor immunosuppressie met ARAVA. Er is een potentieel voor immunosuppressie met ARAVA. Er is geen duidelijke toename van de incidentie van maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen gerapporteerd in de klinische studies van ARAVA, maar grotere doseringen en studies op langere termijn zouden nodig zijn om te bepalen of er een verhoogd risico is van maligniteit of lymfoproliferatieve aandoeningen met ARAVA.

Perifere neuropathie

Er zijn gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die ARAVA kregen en in klinische studies met teriflunomide, de actieve metaboliet van leflunomide. De meeste patiënten herstelden na het staken van de behandeling, maar sommige patiënten hadden aanhoudende symptomen. Leeftijd ouder dan 60 jaar, gelijktijdige neurotoxische medicatie en diabetes kunnen het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt die ARAVA gebruikt een perifere neuropathie ontwikkelt, overweeg dan de behandeling met ARAVA te staken en een versnelde eliminatieprocedure uit te voeren.

Interstitiële longaandoening

Interstitiële longaandoening en verergering van reeds bestaande interstitiële longaandoening zijn gemeld tijdens behandeling met ARAVA en zijn geassocieerd met fatale afloop. Het risico van ARAVA-geassocieerde interstitiële longziekte is verhoogd bij patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte. Interstitiële longziekte is een potentieel fatale aandoening die acuut kan optreden op elk moment tijdens de therapie en een variabele klinische presentatie heeft. Nieuw optreden of verergering van pulmonale symptomen, zoals hoest en dyspnoe, met of zonder geassocieerde koorts, kan reden zijn om de behandeling met ARAVA te staken en eventueel nader onderzoek te verrichten.Indien staken van de behandeling met ARAVA noodzakelijk is, overweeg dan het uitvoeren van een versnelde eliminatieprocedure van het geneesmiddel.

Vaccinaties

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling met ARAVA. Vaccinatie met levende vaccins wordt echter niet aanbevolen. De lange halfwaardetijd van de actieve metaboliet van ARAVA dient in overweging te worden genomen wanneer toediening van een levend vaccin na het stoppen van ARAVA wordt overwogen.

Bloeddrukcontrole

In placebogecontroleerde onderzoeken met de actieve metaboliet van ARAVA, teriflunomide, werden bij sommige proefpersonen verhogingen van de bloeddruk waargenomen. De bloeddruk dient te worden gecontroleerd voordat met de behandeling met ARAVA wordt begonnen en daarna periodiek te worden gecontroleerd.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Niet aangetoond dat er sprake is van carcinogeniteit werd waargenomen in een 2-jarig bioassay bij ratten bij orale doses van leflunomide tot de maximaal getolereerde dosis van 6 mg/kg (ongeveer 1/40 van de maximale humane blootstelling aan teriflunomidesysteem op basis van AUC). Mannelijke muizen vertoonden echter in een twee jaar durende bioassay een verhoogde incidentie van lymfeklierkanker bij een orale dosis van 15 mg/kg, de hoogste dosis die is onderzocht (1,7 maal de humane blootstelling aan teriflunomide op basis van AUC). Vrouwelijke muizen vertoonden in dezelfde studie een dosisgerelateerde verhoogde incidentie van bronchoalveolaire adenomen en carcinomen gecombineerd vanaf 1,5 mg/kg (ongeveer 1/10 van de humane blootstelling aan teriflunomide op basis van de AUC). De betekenis van de bevindingen bij muizen ten opzichte van het klinisch gebruik van ARAVA is niet bekend.

Leflunomide was niet mutageen in de Ames-test, de ongeplande DNA-synthese-test, of in de HGPRT-genmutatietest. Bovendien was leflunomide niet clastogeen in de in vivo micronucleus-test op muizen of in de in vivo cytogene test op Chinese hamster beenmergcellen.4-trifluormethylaniline (TFMA), een minder belangrijke metaboliet van leflunomide, was echter mutageen in de Ames-test en in de HGPRT-genmutatietest, en was clastogeen in de in vitro-chromosoomafwijkingstest met Chinese hamstercellen. TFMA was niet clastogeen in de in vivo micronucleus-test met muizen of in de in vivo-chinese hamsterbeenmergcelcytogene test.

Leflunomide had geen effect op de vruchtbaarheid of de reproductieve prestaties bij mannelijke of vrouwelijke ratten bij orale doses tot 4,0 mg/kg (ongeveer 1/30 van de humane blootstelling aan teriflunomide op basis van AUC).

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

zwangerschap

Register van zwangerschapsblootstelling

Er is een register van zwangerschapsblootstelling dat de zwangerschapsuitkomsten bijhoudt van vrouwen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan ARAVA. Zorgverleners en patiënten worden aangemoedigd zwangerschappen te melden door te bellen naar 1-877-311-8972 of http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/ te bezoeken.

Risicosamenvatting

ARAVA is gecontra-indiceerd voor gebruik bij zwangere vrouwen, vanwege de kans op schade aan de foetus. In reproductiestudies bij dieren veroorzaakte orale toediening van leflunomide tijdens de organogenese in een dosis van 1/10 van en gelijkwaardig aan de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) op basis van de AUC bij respectievelijk ratten en konijnen teratogeniciteit (ratten en konijnen) en embryonale letaliteit (ratten). Registergegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap zijn op dit moment niet beschikbaar om de aan- of afwezigheid van een geneesmiddelgeassocieerd risico bij het gebruik van ARAVA tijdens de zwangerschap vast te stellen. Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populaties is onbekend. Het achtergrondrisico in de algemene bevolking van de V.S. van ernstige geboorteafwijkingen is 2-4% en van miskraam is 15-20% van klinisch erkende zwangerschappen. Als dit geneesmiddel wordt gebruikt tijdens de zwangerschap, of als de patiënt zwanger wordt terwijl zij dit geneesmiddel gebruikt, stop dan de behandeling met ARAVA, stel de patiënt op de hoogte van het mogelijke gevaar voor de foetus en voer de versnelde eliminatieprocedure uit ometeriflunomideconcentraties te bereiken die lager zijn dan 0,02 mg/L (0.02 mcg/mL).

Clinical Considerations

Fetal/Neonatal Adverse Reactions

Het verlagen van de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet, teriflunomide, door het instellen van een versnelde eliminatieprocedure zodra zwangerschap wordt ontdekt, kan het risico voor de foetus als gevolg van ARAVA verminderen. De versnelde eliminatieprocedure omvat verificatie dat de plasma teriflunomideconcentratie lager is dan 0,02 mg/L.

Data

Diergegevens

In een embryofoetale ontwikkelingsstudie, waarbij zwangere ratten leflunomide toegediend kregen tijdens de organogenese van de zwangerschapsdagen 7 tot 19 met een dosis van ongeveer 1/10 van de MRHD (op AUC-basis bij een orale dosis voor de moeder van 15 mg/kg), werden teratogene effecten waargenomen, met name anophthalmie of microophthalmie en inwendige hydrocephalus. Onder deze blootstellingsomstandigheden veroorzaakte leflunomide ook een afname van het lichaamsgewicht van de moeder en een toename van de embryonale sterfte met een afname van het lichaamsgewicht van de foetus bij overlevende foetussen. In een embryofoetale ontwikkelingsstudie, waarbij zwangere konijnen leflunomide toegediend kregen tijdens de organogenese van de zesde tot de achttiende dag van de zwangerschap in een dosis die ongeveer overeenkwam met de MRHD (op basis van de AUC bij een orale dosis van 10 mg/kg voor de moeder), werd een teratogene bevinding van vergroeide, dysplastische sternebrae waargenomen. Leflunomide was niet teratogeen bij ratten en konijnen bij doses van respectievelijk ongeveer 1/150 en 1/10 van de MRHD (op basis van AUC bij een maternale orale dosis van 1 mg/kg bij zowel ratten als konijnen).

In een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie werd leflunomide bij teefjes behandeld in een dosis die ongeveer 1/100 van de MRHD bedroeg (op basis van AUC bij een maternale dosis van 1 mg/kg), beginnend 14 dagen na de geboorte.25 mg/kg) vanaf 14 dagen voor het paren tot het einde van de lactatie, vertoonden de nakomelingen een duidelijke (meer dan 90%) afname in postnatale overleving.

Lactatie

Risicosamenvatting

Klinische lactatiestudies zijn niet uitgevoerd om de aanwezigheid van ARAVA in humane melk, de effecten van ARAVA op het kind dat borstvoeding krijgt, of de effecten van ARAVA op de melkproductie te beoordelen. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van ARAVA bij een zuigeling die borstvoeding krijgt, adviseert u een vrouw die borstvoeding geeft de borstvoeding te staken tijdens de behandeling met ARAVA.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

ARAVA kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Adviseer vrouwen over het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer vrouwen onmiddellijk hun arts in te lichten indien zwangerschap optreedt of wordt vermoed tijdens de behandeling. Vrouwen die met ARAVA worden behandeld en zwanger willen worden, dienen ARAVA te staken en een versnelde eliminatieprocedure te ondergaan om plasmateriflunomideconcentraties van minder dan 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) te bereiken.

Zwangerschapstest

Voor het begin van de behandeling met ARAVA moet zwangerschap worden uitgesloten bij vrouwen met voortplantingspotentieel.

Contraceptie

Vrouwen

Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ARAVA en tijdens het ondergaan van een eliminatieprocedure van het geneesmiddel totdat is vastgesteld dat de plasma teriflunomideconcentratie lager is dan 0.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van ARAVA bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

De veiligheid en werkzaamheid van ARAVA bij de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) werden geëvalueerd in één multicenter, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek bij 94 pediatrische patiënten (1:1 randomisatie) met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) zoals gedefinieerd door het American College of Rheumatology (ACR). In deze populatie bleek ARAVA-behandeling niet effectief te zijn.

De veiligheid van ARAVA werd onderzocht bij 74 patiënten met polyarticulaire JIA, variërend in leeftijd van 3-17 jaar (47 patiënten uit de actieve-gecontroleerde studie en 27 uit een open-label veiligheids- en farmacokinetische studie). De meest voorkomende bijwerkingen waren buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, orale ulcera, infecties van de bovenste luchtwegen, alopecia, huiduitslag, hoofdpijn en duizeligheid. Minder vaak voorkomende bijwerkingen waren anemie, hypertensie en gewichtsverlies. Bij veertien pediatrische patiënten traden ALT- en/of AST-stijgingen op, bij negen tussen 1,2 en 3-maal de bovengrens van normaal, bij vijf tussen 3 en 8 maal de bovengrens van normaal.

Geriatrisch gebruik

Van het totale aantal proefpersonen in gecontroleerde klinische trials (trials 1, 2 en 3) van ARAVA, waren 234 proefpersonen 65 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen, en andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten. Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen dosisaanpassing nodig.

Hepatic Impairment

Dedicated studies of the effect of hepatic impairment on leflunomide pharmacokinetics have not been conducted. Gezien de noodzaak leflunomide te metaboliseren tot de actieve stof, de rol van de lever bij de eliminatie/recycling van het geneesmiddel en het mogelijke risico van verhoogde levertoxiciteit, wordt het gebruik van ARAVA bij patiënten met leverfunctiestoornissen niet aanbevolen.

Renale stoornissen

Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd naar het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van leflunomide. Aangezien de nieren een belangrijke rol spelen bij de eliminatie van geneesmiddelen, is voorzichtigheid geboden wanneer ARAVA aan deze patiënten wordt toegediend.