De genetica van atopische dermatitis wordt niet volledig begrepen. Studies suggereren dat verschillende genen betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van de aandoening. In zeer zeldzame gevallen wordt atopische dermatitis veroorzaakt door overgeërfde mutaties in één enkel gen. Eén zo’n gen is het CARD11-gen. Het eiwit dat door dit gen wordt geproduceerd, zet signaalwegen in werking die betrokken zijn bij de ontwikkeling en functie van immuunsysteemcellen, lymfocyten genaamd. Mutaties in het CARD11-gen leiden tot de productie van een veranderd CARD11-eiwit dat niet normaal functioneert. Deze veranderingen belemmeren de signalering van de pathway en als gevolg daarvan ontwikkelen bepaalde lymfocyten, T-cellen genaamd
, zich niet of functioneren ze niet naar behoren. Het aantal van deze cellen is normaal, maar hun reactie op vreemde indringers zoals bacteriën en schimmels is verminderd. De T-cel afwijkingen leiden tot een verzwakt immuunsysteem en terugkerende infecties, die vaak voorkomen bij mensen met CARD11-geassocieerde atopische dermatitis.
Het is niet duidelijk hoe de immuundisfunctie veroorzaakt door CARD11-genmutaties leidt tot huiduitslag en allergische aandoeningen bij getroffen personen. Atopische dermatitis wordt in eerste instantie niet veroorzaakt door een allergische reactie, hoewel soms wordt gedacht dat stoffen die allergische reacties kunnen veroorzaken (allergenen) bijdragen aan het opflakkeren van de huiduitslag.
In tegenstelling tot zeldzame gevallen veroorzaakt door CARD11-genmutaties, wordt gedacht dat de meeste gevallen van atopische dermatitis ontstaan door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren (zoals het leven met een huisdier). Verschillende veel voorkomende genetische variaties kunnen een rol spelen, die elk slechts een kleine bijdrage leveren aan het risico op het ontwikkelen van atopische dermatitis. De sterkste van deze associaties is met het FLG-gen, dat veranderd is in 20 tot 30 procent van de mensen met atopische dermatitis, vergeleken met 8 tot 10 procent van de algemene bevolking zonder atopische dermatitis.
Het FLG-gen geeft instructies voor het maken van een eiwit genaamd profilaggrine, dat belangrijk is voor de structuur van de buitenste laag van de huid. Eiwitten afgeleid van profilaggrine helpen een sterke barrière te vormen om water binnen te houden en vreemde stoffen buiten te houden, waaronder toxines, bacteriën en allergenen. Deze eiwitten maken ook deel uit van de “natuurlijke vochtvasthoudende factor” van de huid, die helpt om de hydratatie van de buitenste huidlaag op peil te houden.
Variaties in het FLG-gen leiden tot de productie van een abnormaal kort profilaggrine-eiwit dat niet kan worden verwerkt tot de andere profilaggrine-gerelateerde eiwitten. Het resulterende tekort kan de barrièrefunctie van de huid aantasten. Een verstoorde barrièrefunctie van de huid draagt bij tot de ontwikkeling van allergische aandoeningen, waaronder atopische dermatitis. Onderzoek wijst uit dat zonder een goed functionerende barrière allergenen via de huid het lichaam kunnen binnendringen en een reactie kunnen uitlokken. Bovendien zorgt een gebrek aan de natuurlijke vochtvasthoudende factor voor een overmatig vochtverlies door de huid, wat kan leiden tot een droge huid.
Variaties in veel andere genen zijn waarschijnlijk geassocieerd met de ontwikkeling van atopische dermatitis, hoewel de meeste van deze genen nog niet zijn geïdentificeerd of definitief in verband zijn gebracht met de aandoening. Onderzoekers vermoeden dat deze genen betrokken zijn bij de barrièrefunctie van de huid of bij de werking van het immuunsysteem. Echter, niet iedereen met een mutatie in FLG of een ander risico-gen ontwikkelt atopische dermatitis; blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren draagt ook bij aan de ontwikkeling van de aandoening. Studies suggereren dat deze blootstellingen epigenetische veranderingen in het DNA teweegbrengen. Epigenetische veranderingen veranderen het DNA zonder de DNA-sequentie te veranderen. Ze kunnen de genactiviteit beïnvloeden en de productie van eiwitten reguleren, wat de ontwikkeling van allergieën bij vatbare personen kan beïnvloeden.
Syndromen met atopische dermatitis als een van meerdere kenmerken worden veroorzaakt door mutaties in andere genen.