Basiscircuits van de basale ganglia
De rol van de basale ganglia is complex en omvat (1) gerichte selectie van voorgenomen bewegingen (selectie, initiatie, inhibitie en beëindiging) die zijn aangeleerd door herhaling en training (schrijven, spraak, oogbewegingen, rompbewegingen, kauwen, vocalisatie, en gewoonten); (2) het aanleren, verwerven en aanpassen van nieuw gedrag; en (3) de ontwikkeling van gewoonten die afhankelijk zijn van bekrachtiging. De basale ganglia kunnen op een zeer efficiënte manier handelen om een geschikte actie in een bepaalde context te selecteren (Hikosaka, 2009). Bovendien dragen de basale ganglia ook bij aan een breed scala van cognitieve functies die het gedrag sturen. Deze functies omvatten leren, geheugen, vaardigheid, planning, schakelen, sequentiebepaling, timing, en de verwerking van beloningen en andere feedback.
De basale ganglia zijn onderdelen van circuits of lussen die betrokken zijn bij de keten cortex-basale ganglia-thalamus-cortex; de basale ganglia kunnen functioneel worden gegroepeerd in vier categorieën: (1) input kernen, het striatum en STN ontvangen corticale inputs; (2) output kernen, GPi en SNr projecteren naar de thalamus en de hersenstam; (3) verbindende kern, GPe het aansluiten van de input kernen naar de output kernen; en (4) modulerende kern, SNc moduleren van de activiteit van de basale ganglia (figuur 6).
Figuur 6. Functionele segregatie van directe paden door de basale ganglia (aangepast naar Alexander et al., 1986). Het circuit motor/sensorimotor, associatief/cognitief, of limbisch gebied van specifieke gebieden van de cerebrale cortex, het striatum, het pallidum pars interna, de substantia nigra pars reticulata, en de specifieke en intralaminaire kernen zijn hierbij betrokken. cdm GPi, caudale dorsomediale globus pallidus pars interna; cl GPi, caudolaterale globus pallidus pars interna; cl SNr, caudolaterale substantia nigra pars reticulata; CMl, centrale mediane nucleus laterale deel; CMm, centrale mediane nucleus mediale deel; ldm GPi, laterale dorsomediale globus pallidus pars interna; MDmc, mediodorsale thalamus nucleus magnocellulaire deel; MDpc, mediodorsale thalamuskern parvocellulair deel; MDpl, mediodorsale thalamuskern paralaminair deel; mdm GPi, mediale dorsomediale globus pallidus pars interna; nc, nucleus; PFa, parafasciculaire nucleus anterior deel; PFc, parafasciculaire nucleus caudaal deel; pm MDmc posteromediale mediodorsale thalamuskern magnocellulair deel; rd SNr: rostrodorsale substantia nigra pars reticulata; rm SNr, rostromediale substantia nigra pars reticulata; rl GPi, rostrolaterale globus pallidus pars interna; l VAmc, laterale ventroanterior thalamuskern, magnocellulair deel; m VAmc mediale ventroanterior thalamuskern, magnocellulair deel; VApc, ventroanterior thalamic nucleus parvocellular part; vl GPi, ventrolaterale globus pallidus pars interna; VLm, ventrolaterale thalamuskern mediaal deel; VLo, ventrolaterale thalamuskern oraal deel; vl SNr, ventrolaterale substantia nigra pars reticulata; VP, ventraal pallidum.
http://neuroviisas.med.uni-rostock.de/neuroviisas.html
In het algemeen ontvangt het striatum als ingangskern excitatoire glutamatergische input van de hersenschors. Striatale projectie neuronen innerveren de uitgang kernen, GPi / SNr, via twee verschillende paden: (1) de directe route (MSN met GABA, substance P, en dynorfine projecteren direct naar de GPi/SNr) en (2) de indirecte route (MSN met GABA en enkefaline projecteren indirect en polysynaptisch naar de GPi/SNr via de GPe en STN) (Albin, Young, & Penney, 1989; Anderson, 2009; Baev et al., 2002; Kravitz, Tye, & Kreitzer, 2012).
Excitatie van striatale neuronen via de directe monosynaptische route heeft remmende effecten op GPi/SNr neuronen. Omdat GPi/SNr neuronen worden geremd door de GABA van de MSN’s, geven ze zelf minder GABA af aan hun thalamische terminals, waardoor de thalamische kernen naar corticale gebieden kunnen projecteren en daarmee de excitatoire invloed op de cortex vergroten. De gedragsmatige resultaten van deze directe keten zijn locomotorische activering en bewegingen. Excitatoire signalen van de striatale neuronen via de indirecte route hebben excitatoire effecten op GPi/SNr neuronen omdat zowel striato-GPe als GPe-STN projecties inhibitoir zijn (het netto-effect is een disinhibitie van GPi/SNr neuronen) en STN-GPi/SNr projecties excitatoir zijn. Vervolgens leidt verhoogde activiteit van GPi/SNr neuronen tot verhoogde GABA-afgifte in thalamische kernen, dit laatste leidt tot verminderde thalamocorticale excitatoire projecties. Uiteindelijk resulteert dit effect in een vermindering van de locomotorische activiteit en beweging.
Excitatie vanuit de hersenschors, aanvullend op het basale ganglia circuit, wordt direct en met snelle geleidingssnelheid doorgestuurd naar de STN op een somatotopisch georganiseerde manier. De STN kan daarom ook worden beschouwd als een ingangskern van de basale ganglia, die een derde weg vormt, de hyperdirecte weg. De STN neuronen die corticale input ontvangen projecteren monosynaptisch naar de GPi/SNr.
De uitgangsnucleus van de basale ganglia, de GABA-erge GPi/SNr neuronen, hebben hoge ontladingssnelheden in rust (40-100 Hz) die ten grondslag liggen aan een tonische inhibitie van neuronen in de doelgebieden van de basale ganglia in rusttoestand. Verhoogde activiteit van de striatale afferenten naar deze neuronen leidt tot een verlaging van hun vuurtempo en daardoor tot een verminderde remming (d.w.z. ontremming) van hun doelwitten. Deze ontremming wordt algemeen beschouwd als een sleutelfactor in de wijze waarop de basale ganglia het gedrag beïnvloeden. Het gedragsmatige resultaat van deze neuronale keten is bewegingsactivatie/bewegingen.
Striatale dopamine-afgifte door SNc-projectieneuronen moduleert MSN’s in het directe en indirecte pad differentieel (althans als het gaat om het klassieke circuitmodel; zie echter Calabresi et al. (2014) voor een meer verfijnde visie). Dopamine exciteert striatale neuronen via dopamine D1 receptoren in de directe pathway, terwijl het striatale neuronen in de indirecte pathway remt via dopamine D2 receptoren. De gevolgen van deze DA modulatie zijn enorm. DA-afgifte in het striatum resulteert in (1) de versterking van de positieve feedbacklus naar de cortex via de directe pathway en (2) de remming van de negatieve feedback naar de cortex via de indirecte pathway.
Hoewel het concept van directe en indirecte pathway in veel opzichten deugdelijk is, spreken recente gegevens zich uit tegen twee volledig gescheiden pathways (Calabresi et al., 2014; Kravitz et al., 2012). Er zijn veel extra intrinsieke en extrinsieke verbindingen van de verschillende basale ganglia kernen (Parent, 1990; Parent & Hazrati, 1993; Schmitt & Eipert, 2012) (Figuur 4), en het is gemakkelijk aan te nemen dat twee van dergelijke paren neuronale verbindingsketens de rol van de basale ganglia in de ontwikkeling van gecoördineerd doelgericht complex gedrag niet volledig kunnen verklaren (Redgrave et al., 2010).
Hoewel zeker vereenvoudigd en eigenlijk ter discussie, kunnen verschillende aspecten van locomotorische activering/bewegingen worden gerelateerd aan verschillende lussen of circuits, zoals voor het eerst werd opgemerkt door Alexander et al. (1986). Er is een morfologische en functionele topografie van corticale verbindingen naar het striatum, van het striatum naar het pallidum/SNr, van deze uitgangsstructuren naar de thalamus, en, tenslotte, terug naar de cortex. Deze meervoudige parallelle, gescheiden maar tegelijkertijd gedeeltelijk overlappende, en functioneel onderscheiden lussen betrekken dus respectieve corticale gebieden, overeenkomstige delen van de basale ganglia, en overeenkomstige thalamische kernen en cirkelen terug naar de cortex. Echter, moet in gedachten worden gehouden dat de meeste gedragingen waarschijnlijk fietsen door meerdere lussen als een integratieve proces vereisen.
Generaliseerd, (1) motorische, (2) oculomotorische, (3) dorsolaterale prefrontale, (4) orbitale en mediale prefrontale, en (5) anterior cingular basale ganglia circuits of lussen worden onderscheiden (figuur 6). Anderen vatten motorische en oculomotorische lussen als sensorimotorische lus, dorsolaterale prefrontale en orbitale en mediale prefrontale lussen als associatieve en cognitieve lus, en de anterieure cingular basale ganglia lus als limbische en motivationele lus.
De motorische lus controleert de bewegingsuitvoering van ledematen en axiale bewegingen, dat wil zeggen, de premotorische gebieden die betrokken zijn bij verschillende aspecten van de motorische planning en de motorische cortex betrokken bij de uitvoering van die plannen. De lus loopt van de motorische cortices (de primaire motorische cortex (M1), supplementary motor area (SMA), cingulate motor area, caudale deel (CMAc), en caudale premotorische cortex (PM)), naar de somatomotorische gebieden van de basale ganglia (caudoventraal putamen, ventrolaterale GPe/GPi, en dorsale STN – elk grondgebied met somatotopic organisatie), ten slotte naar de VL van de thalamus terug naar de oorspronkelijke cortices (Wiesendanger & Wiesendanger, 1985) (figuur 6).
De oculomotorische lus controleert oogbewegingen. De lus loopt van het frontale oogveld en het supplementaire oogveld, naar het centraal-laterale deel van de kop en het lichaam van de nucleus caudatus, naar het ventrale deel van de GPe, naar het ventrale deel van de STN, naar het dorsolaterale deel van de SNr, tenslotte naar de VAmc en MDpl terug naar de oorspronkelijke cortices (figuur 6). Andere SNr projecties bereiken de superieure colliculus.
De dorsolaterale prefrontale lus is betrokken bij het werkgeheugen, shifting, en strategische planning van gedragingen, dat wil zeggen betrokken bij hogere cognitieve processen of de zogenaamde executieve functies (Groenewegen & Uylings, 2010; Petrides & Pandya, 1999; Rolls, 2000). De dorsolaterale prefrontale cortex projecteert naar de kop van de caudatekern die projecteert naar de respectievelijke ldm GPi en rl SNr, die beide projecteren naar de parvocellulaire delen van de ventroanterior en mediodorsale kernen. Deze kernen sturen efferenten naar de dorsolaterale prefrontale cortex (figuur 6).
De orbitale en mediale prefrontale lus is betrokken bij/gekoppeld aan de ontwikkeling van op beloning gebaseerd gedrag en lijkt gedeeltelijk op de dorsolaterale prefrontale lus met betrekking tot de gerelateerde ketenpartners. Beide circuits werden daarom samengevat als gerelateerd aan cognitie en associatief gedrag.
De anterieure cingulaire lus is betrokken bij het limbisch systeem, bij emotie, motivatie, en drugsverslaving (Koob & Nestler, 1997). Vanuit de anterieure cingulate cortex gaat het naar het ventrale striatum, naar het ventrale pallidum en de rostrolaterale GPi en rostrodorsale SNr, verder naar de mediodorsale nucleus (pm MDmc) (en laterale habenulaire nucleus), en tenslotte terug naar de anterieure cingulate cortex (figuur 6).
Ziekten met symptomen gerelateerd aan verstoringen in de basale ganglia komen frequent voor. Vooral bij PD en bij de ziekte van Huntington – hoewel de motorische symptomen het duidelijkst zijn – dragen de basale ganglia bij aan een breed scala van veranderde cognitieve functies. Zo omvatten de symptomen tekortkomingen in associatie- en motivatiegedreven taken als leren, geheugen, vaardigheden, planning, schakelen, sequencing, timing, en het verwerken van beloningen (Albin et al., 1989; Baev et al., 2002; Marsden, 1984; Nelson & Kreitzer, 2014).