Jennifer Jason Leigh werd geboren als Jennifer Lee Morrow in Los Angeles, Californië, als dochter van schrijfster Barbara Turner en acteur Vic Morrow. Haar vader was van Russisch-Joodse afkomst en haar moeder was van Oostenrijks-Joodse afkomst. Ze is de zus van Carrie Ann Morrow en halfzus van actrice Mina Badie.
Jennifer’s ouders scheidden toen ze twee was. Jennifer werkte in haar eerste film toen ze negen was, in een niet-sprekende rol voor de film Death of a Stranger (The Spy Who Never Was (1976)). Toen ze 14 was volgde ze zomerworkshops acteren bij Lee Strasberg en kreeg een rol in de Disney TV-film The Magical World of Disney: The Young Runaways (1978), en kreeg haar Screen Actors Guild lidmaatschap in een aflevering van de TV serie Baretta (1975) toen ze 16 was. Jennifer speelde in verschillende TV-films en stopte met Pacific Palisades High School zes weken voor haar afstuderen voor haar grote rol in de film Eyes of a Stranger (1981). Haar eerste grote succes kwam als de vrouwelijke hoofdrol in Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer was getrouwd met schrijver/regisseur Noah Baumbach van 2005 tot 2013, en de twee hebben een zoon.