Bookshelf

Eenmalige blootstelling

Pulmonale sensorische effecten Een afname van de ademhalingsfrequentie wordt beschouwd als een karakteristieke reactie op irritatie van de bovenste luchtwegen bij proefdieren en is waargenomen bij proefdieren die aan HCl zijn blootgesteld. Andere aanwijzingen voor sensorische effecten zijn niet gemeld bij proefdieren die aan HCl zijn blootgesteld.

Zwitserse-Webster muizen (vier per groep) die gedurende 10 minuten aan HCl werden blootgesteld bij 40, 99, 245, 440, of 943 ppm vertoonden bij alle concentraties een dosis-gerelateerde daling van de ademhalingsfrequentie (Barrow et al. 1977). Bij 99 ppm en hoger begon de reactie al in de eerste minuut van de blootstelling en was binnen 5-7 minuten op een plateau. Bij 40 ppm werd de ademhalingsdaling al in de tweede minuut van de blootstelling waargenomen, was de vermindering van de ademhalingsfrequentie minimaal en keerde men snel terug naar de uitgangswaarde. Bij 245 ppm en hoger was de terugkeer naar de uitgangswaarde traag. De RD50 (concentratie die de ademhalingsfrequentie met 50% vermindert) voor HCl werd berekend op 309 ppm voor een 10-minuten blootstelling.

Een RD50 waarde van 560 ppm werd berekend voor Sprague-Dawley ratten (drie per groep) blootgesteld aan HCl bij 200-1,538 ppm gedurende 30 minuten (Hartzell et al. 1985a). De HCl-concentratie die werd berekend om een 50% afname van het ademminuutvolume te veroorzaken was 605 ppm. De RD50 waarden geven aan dat de muis (10-min RD50 bij 309 ppm) gevoeliger is voor HCl-geïnduceerde sensorische irritatie dan de rat (30-min RD50 van 560 ppm).

Cavia’s blijken ook minder gevoelig te zijn voor HCl dan muizen. Wanneer groepen van vier cavia’s werden blootgesteld aan HCl bij 320,680,1,040, of 1,380 ppm gedurende 30 minuten, duurde het 6 minuten voordat er tekenen van sensorische irritatie (verminderde ademhalingsfrequentie) optraden bij 320 ppm (Burleigh-Flayer et al. 1985). Zintuiglijke irritatie bij de hogere concentraties was onmiddellijk. De gemiddelde blootstellingstijd om van zintuiglijke irritatie over te gaan naar irritatie van de luchtwegen bedroeg nog eens ongeveer 13 min.

Malek en Alarie (1989) stelden cavia’s bloot aan HCl met 107, 140, 162 en 586 ppm gedurende maximaal 30 min. terwijl ze aan het oefenen waren op een looprek. Degenen die aan 140 ppm of hoger werden blootgesteld, vertoonden lichte tot ernstige irritatie (hoesten en hijgen).

In tegenstelling tot muizen en cavia’s verhoogden bavianen de ademhalingsfrequentie bij blootstelling aan HCl (Kaplan 1987). Groepen van drie verdoofde (ketamine) juveniele bavianen, blootgesteld aan HCl met 5000 of 10.000 ppm, hielden aanvankelijk hun adem 10-20 seconden in en verhoogden daarna snel hun ademhalingsfrequentie. Dieren blootgesteld aan 500 ppm verhoogden ook hun ademhalingsfrequentie, maar met een kleine vertraging van 1-2 min, waarna snel een plateau werd bereikt (ongeveer 1 min).

De volgorde van meest tot minst gevoelige soorten voor HCl inhalatie was de muis, cavia, rat, en baviaan.

Effecten op ademhalingsfunctie en -morfologie Lucia et al. (1977) stelden Zwitsers-Webster muizen gedurende 10 min bloot aan HCl-concentraties variërend van 17 tot 7.279 ppm. Vierentwintig uur later werden de neusholten onderzocht op histologische beschadigingen. Kleine oppervlakkige zweren werden waargenomen in het respiratoire epitheel van muizen blootgesteld aan 17 ppm. Bij 493 ppm was het plaveiselepitheel van de uitwendige neusholten ernstig beschadigd. Bij 723 ppm was meer dan tweederde van het epitheel vernietigd, en bij 1.973 ppm was het gehele slijmvlies vernietigd.

Barrow et al. (1979) stelden ook Zwitsers-Webster muizen bloot aan HCl gedurende 10 minuten bij concentraties variërend van 20 tot 20.000 ppm en vonden ulceratie van het neusepitheel bij concentraties van 120 ppm en hoger.

Stavert e.a. (1991) onderzochten de effecten van HCl bij 1300 ppm (30 min.) op ratten die via een endotracheale buis door hun neus of door hun mond ademden. De neusademhalers ontwikkelden ernstige necrotiserende rhinitis, en sommige dieren hadden laesies in de proximale trachea. Neuslaesies waren afwezig bij de mondademende ratten, maar ontstekingsveranderingen waren aanwezig in de luchtpijp en longen.

Kolesar et al. (1993) stelden ratten bloot aan HCl met 1500 of 3000 ppm gedurende 1 uur, alleen via de neus. De ratten werden na 24 uur, 48 uur, 7 dagen of 24 dagen na de blootstelling gedood en onderzocht op veranderingen in orgaangewicht en op bruto pathologische en histopathologische veranderingen. HCl veroorzaakte bij beide concentraties schade aan het oppervlakte-epitheel en de onderliggende weefsels. Op dag 14 was het slijmvlies hersteld, maar er was littekenweefsel aanwezig bij dieren die aan beide concentraties waren blootgesteld.

In een ander onderzoek werden groepen van vier tot acht cavia’s blootgesteld aan HCl bij 320, 680, 1.040, of 1.380 ppm gedurende 30 minuten (Burleigh-Flayer et al. 1985). Een daling van de ademhalingsfrequentie en een verlengde uitademingsfase werden geïnterpreteerd als tekenen van zintuiglijke irritatie; een aanvankelijke stijging van de ademhalingsfrequentie gevolgd door een daling als gevolg van een pauze na elke uitademing werd geïnterpreteerd als een teken van ademhalingsirritatie. Twee van de acht dieren stierven tijdens blootstelling aan 1.380 ppm. Eén dier in de blootstellingsgroep van 1.380 ppm en twee van de acht dieren in de blootstellingsgroep van 1.040 ppm stierven na de blootstelling. Na de blootstelling werd de longfunctie met verschillende tussenpozen tot 15 dagen geëvalueerd door de dieren bloot te stellen aan kamerlucht, gevolgd door blootstelling met 10% CO2. De auteurs concludeerden dat de ademhalingsvolumes tijdens blootstelling aan zowel kamerlucht als CO2 niet beïnvloed werden door HCl. Er werden echter duidelijke verlagingen van de ademhalingsfrequentie ten opzichte van de uitgangssituatie waargenomen in de twee hoogste blootstellingsgroepen, blootgesteld aan ofwel kamerlucht ofwel 10% CO2. Deze veranderingen hielden aan gedurende de observatieperiode van 15 dagen. Er traden geen veranderingen op in het longgewicht ten opzichte van het lichaamsgewicht in welke blootstellingsgroep dan ook. Histopathologisch onderzoek van de longen van de groep blootgesteld aan HCl bij 1.040 ppm toonde ontstekingsveranderingen aan, waaronder alveolitis met congestie en bloeding 2 dagen na blootstelling, en ontsteking, hyperplasie, en milde bronchitis 15 dagen na blootstelling. Er werden geen andere groepen onderzocht.

Groepen van drie mannetjesbavianen werden onder ketamine-verdoving blootgesteld aan doelconcentraties HCl van 500, 5000, of 10.000 ppm gedurende 15 min (Kaplan et al. 1988). Analytische gegevens gaven aan dat de feitelijke blootstellingen in alle experimenten binnen 20% van de streefconcentraties lagen, behalve in één experiment, waar het verschil ongeveer 30% was. De ademhalingsfrequentie tijdens de blootstelling steeg ten opzichte van de uitgangssnelheid op een dosis-gerelateerde manier: ongeveer 30% bij 500 ppm, 50% bij 5000 ppm, en 100% bij 10.000 ppm. Het ademhalingsvolume werd niet beïnvloed door de blootstelling aan HCl. PaO 2 (arterieel bloedgas) daalde met ongeveer 40% binnen de 15-minuten blootstelling aan de twee hoogste concentraties, maar niet aan de laagste, en bleef lager gedurende ten minste 10 minuten na de blootstelling, alvorens terug te keren naar de uitgangswaarden op het moment van de volgende analyse op dag 3. Longfunctietesten die 3 dagen en 3 maanden na de blootstelling werden uitgevoerd, vertoonden geen veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden. De respons van dieren die op dag 3 werden blootgesteld aan 10% CO2 verschilde niet van die van dieren die werden blootgesteld aan HCl. De ademhalingsfrequentie leek echter toe te nemen na blootstelling aan CO2 3 maanden na HCl-blootstelling in de 5.000- en de 10.000-ppm-groepen, maar niet in de 500-ppm-groep.

Incapacitatie en letaliteit Crane et al. (1985) onderzochten het invalidatiepotentieel van HCl-gas (2.000-100.000 ppm) bij Sprague-Dawley ratten, terwijl de ratten in een cilindrische kooi zaten die met 6 omwentelingen per minuut (rpm) draaide. De tijd tot incapacitatie was 3 uur bij 2.000 ppm en 5,5 min bij 94.000 ppm. Met behulp van een niet-lineaire kleinste-kwadraten-techniek werden regressievergelijkingen toegepast op twee eindpunten van de toxiciteit (tijd tot arbeidsongeschiktheid en tijd tot overlijden). Het model gaf aan dat 300 ppm een drempelwaarde was voor een oneindig lange blootstelling, en 3 min de kortste tijd tot de dood bij een oneindige blootstellingsconcentratie. Necropsie-onderzoek wees op bijna totale vernietiging van de neusgaten en keelholte en weinig schade onder de luchtpijp bij onvermogenloze ratten. De reactievergelijkingen voor incapacitatie en letaliteit zijn hieronder weergegeven:

ti = 3 + 336/ (HCl -0,3) voor incapacitatie;

td = 3 + 411/(HCl -0,4) voor letaliteit.

Groepen van twee tot vier cavia’s die waren geconditioneerd om te oefenen, werden blootgesteld aan het hele lichaam terwijl ze renden in lucht die HCl bevatte met 107,140, 162 of 586 ppm (Malek en Alarie 1989). De blootstelling duurde 30 minuten of tot de cavia’s onbekwaam waren (d.w.z. niet meer konden rennen en het rennen niet konden hervatten). Dieren blootgesteld aan HCl van 107 ppm voltooiden het loop protocol van 30 min; de andere groepen waren uitgeschakeld na gemiddeld 16 min (140 ppm), 1.3 min (162 ppm), en 0.6 min (586 ppm). De groep met de lage blootstelling vertoonde tekenen van lichte irritatie, en de andere groepen vertoonden tekenen van ernstige irritatie en hoesten en hijgen voordat ze arbeidsongeschikt raakten. De ademhalingsfrequentie was gemiddeld 80% lager dan de sedentaire uitgangswaarden bij de dieren die arbeidsongeschikt waren geworden. Alle dieren in de hoogste blootstellingsgroep stierven binnen gemiddeld 3 minuten na het begin van de blootstelling. In geen enkele andere groep kwamen sterfgevallen voor, hoewel de dieren mogelijk slechts kort na de blootstelling zijn geobserveerd en eventuele vertraagde effecten niet zouden zijn gedetecteerd. Bij bruto pathologisch onderzoek werden geen aanwijzingen gevonden voor verstopte neusgaten, hyperopgeblazen longen of uitwendige longbloedingen. Histopathologisch onderzoek werd niet verricht. Bij gebrek aan pathologische veranderingen, concludeerden de auteurs dat de sterfgevallen het gevolg konden zijn van versterkte beschermende ademhalingsreflexen ten gevolge van lichaamsbeweging, wat resulteerde in een verhoogde toxiciteit van HCl in vergelijking met sedentaire blootstelling.

Groepen van 10 ICR-afgeleide CF-1 muizen en 10 Sprague-Dawley-afgeleide CFE ratten werden blootgesteld aan HCl gas of aërosol gedurende 5 of 30 minuten om de toxiciteit van elke vorm van de verbinding te vergelijken (Darmer et al. 1974). Analyse van de aërosolen wees uit dat geen enkele druppel groter was dan 5 µm in diameter. De dieren werden gedurende 7 dagen na de blootstelling geobserveerd. Het bruto pathologisch onderzoek van dieren die tijdens de blootstelling stierven, toonde matige tot ernstige veranderingen in de longen en de bovenste luchtwegen. Dieren die 7 dagen na de blootstelling overleefden, vertoonden longeffecten, waaronder aanwijzingen voor alveolaire schade. Ongespecificeerde histopathologische veranderingen werden ook waargenomen. De LC50-waarden voor blootstelling aan HCl als aërosol of als gas waren vergelijkbaar (tabel D-2). Voor muizen bedroeg het gemiddelde van de twee LC50-waarden bij 5 min. 12.500 ppm en bij 30 min. 2.400 ppm. Voor ratten bedroeg het gemiddelde van de twee LC50-waarden bij 5 min. 36.000 ppm en bij 30 min. 5.200 ppm. De gegevens van Darmer et al. (1974) geven dus ook aan dat muizen gevoeliger zijn dan ratten voor HCl via inhalatie.

Klinische verschijnselen waren onder meer broos en verkleurd haar, ademhalingsstoornissen1974). De pieksterfte trad op binnen 24 uur, maar vertraagde sterfte werd 3-4 dagen later gezien. Blootgestelde dieren vertoonden longoedeem van verschillende ernst, en bij dodelijke concentraties werden longbloedingen waargenomen. Andere details werden niet gegeven.

Anderson en Alarie (1980) meldden een LC50-waarde (30-min blootstelling, 3 uur observatie) van 10.137 ppm bij normale muizen en 1.095 ppm bij muizen met trachea-cannulatie.

Wohlslagel et al. (1976) bepaalden LC50-waarden (1 uur blootstelling, 14 dagen observatie) voor CF-1 muizen (1.108 ppm) en CFE ratten (3.124 ppm). Gelijktijdige blootstelling aan aluminiumoxide veranderde de LC50-waarden niet, en gelijktijdige blootstelling aan waterstoffluoride (HF) resulteerde alleen in additieve effecten. Necropsie van stervende dieren toonde longcongestie en intestinale bloedingen bij ratten en muizen en thymische bloedingen bij ratten.

Kirsch en Drabke (1982) meldden een 30-min LC50 van ongeveer 2.500 ppm voor cavia’s. Door HCl aangetaste cavia’s hadden een hoge ademhalingsfrequentie, hoestten, hijgden, hadden een schuimende neusuitvloeiing, prevelden vaak en bewogen zich langzaam.

Rabijnen en cavia’s die gedurende 30 minuten aan 4.291 ppm of gedurende 6 uur aan 670 ppm HCl werden blootgesteld, stierven (Machle et al. 1942). Blootstelling van konijnen en cavia’s aan 3.687 ppm gedurende 5 minuten was de hoogste concentratie die geen sterfgevallen veroorzaakte. De langste blootstelling van konijnen en cavia’s waarbij geen sterfgevallen optraden was 6 uur per dag gedurende 5 dagen bij 67 ppm.

Hartzell et al. (1985b) bepaalden de 5-, 10-, 15-, 22,5-, 30-, en 60- min LC50 waarden voor HCl gas bij mannelijke Sprague-Dawley ratten op respectievelijk 15,900, 8,370,6,920,5,920,3,715, en 2,810 ppm. L(CT)50 (het product van concentratie en tijd dat resulteert in de dood van 50% van de proefdieren) waarden voor HCl (tabel D-3) variëren van ongeveer 80.000 ppm min (5-min blootstelling bij ongeveer 16.000 ppm) tot ongeveer 170.000 ppm-min (60-min blootstelling bij ongeveer 2.800 ppm).