Definitie/Inleiding
Biobeschikbaarheid verwijst naar de mate waarin een stof of geneesmiddel volledig beschikbaar komt voor zijn beoogde biologische bestemming(en). Nauwkeuriger gezegd is de biologische beschikbaarheid een maat voor de snelheid waarmee en de fractie van de initiële dosis van een geneesmiddel die met succes ofwel de plaats van werking ofwel het lichaamsvloeistofdomein bereikt waartoe de beoogde doelwitten van het geneesmiddel ongehinderd toegang hebben. Voor de meeste doeleinden wordt biobeschikbaarheid gedefinieerd als de fractie van de actieve vorm van een geneesmiddel die onveranderd de systemische circulatie bereikt. Deze definitie gaat ervan uit dat 100% van het actieve geneesmiddel dat in de systemische circulatie terechtkomt, met succes de plaats van bestemming bereikt. Het moet echter duidelijk zijn dat deze definitie niet van toepassing is op geneesmiddelen die niet in de systemische circulatie hoeven te komen om te kunnen functioneren (d.w.z. bepaalde topische geneesmiddelen). De biologische beschikbaarheid van deze geneesmiddelen wordt gemeten aan de hand van verschillende parameters die elders worden besproken.
Biologische beschikbaarheid is een integraal onderdeel van het farmacokinetische paradigma. Farmacokinetiek is de studie van de bewegingen van geneesmiddelen door het lichaam en wordt vaak weergegeven met het acroniem ABCD, dat staat voor toediening, biologische beschikbaarheid, klaring en distributie. Toediening verwijst naar de route en de dosering van een geneesmiddel. Klaring is de actieve vorm van een geneesmiddel dat uit de systemische circulatie wordt verwijderd. Distributie meet hoe ver een geneesmiddel zich kan verplaatsen naar de vloeistofcompartimenten van het lichaam; deze definitie gaat ervan uit dat distributie volgt op absorptie bij orale inname.
De toedieningsweg (ROA) en de dosis van een geneesmiddel zijn van grote invloed op zowel de snelheid als de mate van biobeschikbaarheid. De dosis van een geneesmiddel is indirect evenredig met de biologische beschikbaarheid ervan (vergelijking 5). Voor een geneesmiddel met een relatief lage biologische beschikbaarheid is een grotere dosis nodig om de minimale effectieve concentratiedrempel te overschrijden. De verschillende toedieningswegen bezitten elk een uniek vermogen om een bepaalde plasmaconcentratie van het geneesmiddel gedurende een bepaalde tijd te vergemakkelijken. In veel gevallen vereist een wijziging van de toedieningsweg een wijziging van de dosering. Zo moet een oraal geneesmiddel het maag-darmstelsel passeren, waardoor het wordt onderworpen aan intestinale absorptie en hepatisch first-pass metabolisme. Daarentegen wordt ervan uitgegaan dat een intraveneus toegediend geneesmiddel (IV-geneesmiddel) onmiddellijk in de systemische circulatie terechtkomt. Er hoeft geen rekening te worden gehouden met absorptie of first-pass metabolisme om de juiste dosering te bepalen.
Middelklaring kan worden beschouwd als de metabolische en excretiefactoren die van invloed zijn op de snelheid waarmee en de mate waarin een actief geneesmiddel de systemische circulatie verlaat. De klaring wordt gemeten door de eliminatiesnelheid van het geneesmiddel te delen door de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. De eliminatiesnelheid van een geneesmiddel wordt klassiek ingedeeld in een binair systeem. Een geneesmiddel wordt ofwel geëlimineerd volgens de eerste-orde-kinetiek ofwel volgens de nul-orde-kinetiek. Bij een nulde-orde-kinetiek wordt een constante hoeveelheid van een geneesmiddel in de loop van de tijd geëlimineerd, ongeacht de plasmaconcentratie. Nul-orde kinetiek impliceert echter dat absorptie en eliminatie verzadigd kunnen raken, wat mogelijk tot toxiciteit kan leiden. Bij een eersteordekinetiek wordt een constante fractie van het geneesmiddel in de loop van de tijd geëlimineerd via de intrinsieke halfwaardetijd van het geneesmiddel. Verder is de eliminatie van het geneesmiddel in de eerste orde exponentieel evenredig met de plasmaconcentratie (in tegenstelling tot de nul-orde kinetiek). Dit houdt in dat de eliminatie exponentieel hoger zal zijn wanneer de plasmaconcentratie van het geneesmiddel hoger is. Daarom moeten zorgverleners weten welke eliminatiecategorie van toepassing is op de geneesmiddelen die zij voorschrijven, aangezien dit van invloed is op de klaring en de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. Bij geneesmiddelen die een eersteordekinetiek volgen, kan accumulatie optreden als doses te vaak worden toegediend. Dit kan leiden tot onbedoelde supratherapeutische gevolgen en bijwerkingen. De biologische beschikbaarheid en de klaring kunnen samen worden gebruikt om de steady-state concentratie van een geneesmiddel te bepalen. De steady-state concentratie is het tijdsbestek waarin de concentratie van een geneesmiddel in het plasma constant is. Dit gebeurt wanneer de snelheid waarmee een geneesmiddel de systemische circulatie bereikt gelijk is aan de snelheid waarmee een geneesmiddel uit de systemische circulatie wordt verwijderd. Verschillen in factoren die de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen beïnvloeden, moeten dus in aanmerking worden genomen bij de beoordeling van de therapeutische werkzaamheid. Factoren die de klaring van geneesmiddelen veranderen, zullen de biologische beschikbaarheid en de concentratie in de stationaire fase op betrouwbare wijze veranderen. Dit is het geval bij nierziekten die het vermogen van de nieren om geneesmiddelen in de urine te elimineren verstoren.
In tegenstelling tot de biologische beschikbaarheid, die de snelheid meet waarmee en de mate waarin een actief geneesmiddel het plasma van de systemische circulatie bereikt, is de distributie een maat voor de snelheid waarmee en de mate waarin een geneesmiddel wordt afgegeven aan de verschillende compartimenten van het lichaam: totaal lichaamswater, intracellulair volume, extracellulair volume, plasmavolume, en bloedvolume. Geneesmiddelen die zich in meerdere vloeistofcompartimenten kunnen verspreiden, worden in een multi-compartiment distributiemodel opgenomen. Geneesmiddelen waarvan wordt aangenomen dat zij zich onmiddellijk naar hun doelgebieden verspreiden en zich normaal gesproken niet naar perifere compartimenten verspreiden, worden geacht deel uit te maken van het één-compartiment-model. In het één-compartiment-model wordt ervan uitgegaan dat elke verlaging van de plasmaconcentratie van een geneesmiddel het gevolg is van eliminatie van het geneesmiddel. Het multicomppartimentmodel is nuttig voor het volgen van de geneesmiddelstroom door de vloeistofcompartimenten. In de context van beide modellen wordt de verdeling het verdelingsvolume (Vd) genoemd, aangezien volume een handige meeteenheid is om de verdeling van oplosmiddelen, waaronder geneesmiddelen, in compartimenten onder te verdelen. Het verdelingsvolume kan een belangrijke indicator zijn voor veranderingen in de biologische beschikbaarheid. Het verdelingsvolume kan onmiddellijk worden bepaald door de verhouding tussen de totale hoeveelheid van een geneesmiddel in het lichaam en de plasmaconcentratie van het geneesmiddel op een bepaald tijdstip (vergelijking 1):
Vergelijking 1:Vd = totale hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam ÷ plasmaconcentratie van het geneesmiddel
Extrapolerend uit de vergelijking zal een geneesmiddel met een grotere Vd een grotere verdeling hebben buiten het centrale compartiment (plasma systemische circulatie). Het is belangrijk om te overwegen hoe de relatieve breedte van het verdelingsvolume van een geneesmiddel de potentiële biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel kan beïnvloeden. Ter illustratie: een geneesmiddel dat gemakkelijk door meerdere compartimenten stroomt, is misschien niet ideaal als het de bedoeling is de plasmaconcentratie van het geneesmiddel te maximaliseren.
Tacit in hoe biobeschikbaarheid klassiek wordt gedefinieerd, is dat een intraveneus toegediend actief geneesmiddel dat direct in de systemische circulatie wordt gebracht, een biobeschikbaarheid van 100% oplevert. De biologische beschikbaarheid (F) van een geneesmiddel dat via andere toedieningswegen wordt toegediend, kan worden bepaald door de massa van het aan het plasma toegediende geneesmiddel te delen door de totale massa van het toegediende geneesmiddel (vergelijking 2):
Vergelijking 2: F = massa van het aan het plasma afgegeven geneesmiddel ÷ totale massa van het toegediende geneesmiddel
In farmacologische contexten zet een oppervlakte onder de curve-grafiek (AUC) de plasmaconcentratie van een geneesmiddel op de y-as uit tegen de tijd na toediening van het geneesmiddel op de x-as (voorbeeld in figuur 1). De oppervlakte onder de curve is recht evenredig met de absorptie van het geneesmiddel. Bedenk dat de biologische beschikbaarheid van elk intraveneus toegediend geneesmiddel theoretisch 100% of 1 is. Dit maakt het mogelijk de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen die niet intraveneus worden toegediend, gemakkelijk te berekenen. Door bijvoorbeeld het gebied onder de curve van een oraal toegediend geneesmiddel te delen door het gebied onder de curve voor dezelfde dosis van datzelfde intraveneus toegediende geneesmiddel, kan men met succes de biologische beschikbaarheid van het oraal toegediende geneesmiddel berekenen.
Biologische beschikbaarheid kan worden afgeleid uit een grafiek van het gebied onder de curve (AUC) (vergelijking 3), die kan worden waargenomen in de bijbehorende figuur 1. Voor klinische doeleinden is het belangrijk een AUC-grafiek conceptueel te begrijpen.
Vergelijking 3: F = AUC voor X toedieningsweg ÷ AUC voor IV toediening
De biologische beschikbaarheid wordt dus gemeten op een continu bereik van 0 tot 1, maar kan worden weergegeven als een percentage. Als het helpt, kan “F” worden beschouwd als “fractie”, omdat de biologische beschikbaarheid de AUC van een niet-IV geneesmiddel deelt door zijn IV-versie.