BIJWERKINGEN
De volgende bijwerkingen worden ook elders in de etikettering besproken:
- Bloedingen
- Dyspneu
Ervaringen met klinische proeven
Omdat klinische proeven onder sterk wisselende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in de klinische proeven met een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.
BRILINTA is bij meer dan 32.000 patiënten op veiligheid beoordeeld.
Bloedingen in PLATO (Vermindering van het risico op trombotische voorvallen bij ACS)
Figuur 1 is een plot van de tijd tot het eerste niet-CABG-incident met een ernstige bloeding.
Figuur 1 : Kaplan-Meier-schatting van de tijd tot het eerste niet-CABG PLATO-gedefinieerde ernstige bloedingsincident (PLATO)
De frequentie van bloedingen in PLATO wordt samengevat in de tabellen 1 en 2. Ongeveer de helft van de niet-CABG-ernstige bloedingen vond plaats in de eerste 30 dagen.
Tabel 1 : NietCABG-gerelateerde bloedingen (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| n (%) patiënten met voorval | n (%) patiënten met voorval | |
| PLATO Major + Minor | 713 (7.7) | 567 (6,2) |
| Major | 362 (3,9) | 306 (3.3) |
| F ataal/Levensbedreigend | 171 (1,9) | 151 (1,6) |
| Fataal | 15 (0.2) | 16 (0,2) |
| 26 (0,3) | 15 (0.2) | |
| PLATO Kleine bloeding: vereist medische interventie om bloeding te stoppen of te behandelen. PLATO Grote bloeding: een van de volgende: fataal; intracranieel; intrapericardiaal met harttamponade; hypovolemische shock of ernstige hypotensie die interventie vereist; aanzienlijk invaliderend (bijv, intra-oculair met blijvend verlies van gezichtsvermogen); gepaard gaande met een daling van het Hb met ten minste 3 g/dL (of een daling van het hematocriet (Hct) met ten minste 9%); transfusie van 2 of meer eenheden. PLATO Grote bloeding, fataal/levensbedreigend: elke grote bloeding zoals hierboven beschreven en gepaard gaande met een daling van het Hb met meer dan 5 g/dL (of een daling van het hematocriet (Hct) met ten minste 15%); transfusie van 4 of meer eenheden. Fataal: een bloeding die direct leidde tot overlijden binnen 7 dagen. * 90 mg BID |
||
Geen enkele demografische factor op de basislijn veranderde het relatieve risico op bloedingen met BRILINTA in vergelijking met clopidogrel.
In PLATO ondergingen 1584 patiënten een CABG-operatie. De percentages van deze patiënten die bloedingen kregen, zijn weergegeven in figuur 2 en tabel 2.
Figuur 2 : Ernstige fatale/levensbedreigende’ CABG-gerelateerde bloedingen naar aantal dagen vanaf de laatste dosis studiegeneesmiddel tot de CABG-procedure (PLATO)
X-as is aantal dagen vanaf de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de CABG.
In het PLATO-protocol werd een procedure aanbevolen voor het inhouden van het studiegeneesmiddel voorafgaand aan CABG of een andere grote operatie zonder opheffing van de blindering. Als de operatie electief of niet-urgent was, werd het studiemedicijn tijdelijk onderbroken, als volgt: Als het lokaal gebruik was om antiplateleteffecten te laten verdwijnen vóór de operatie, werden capsules (geblindeerde clopidogrel) 5 dagen vóór de operatie ingehouden en werden tabletten (geblindeerde ticagrelor) minimaal 24 uur en maximaal 72 uur vóór de operatie ingehouden. Als het lokaal gebruikelijk was de operatie uit te voeren zonder te wachten tot de antiplateletwerking was uitgewerkt, werden capsules en tabletten 24 uur voor de operatie ingehouden en was het gebruik van aprotinine of andere hemostatica toegestaan. Indien de lokale praktijk IPA-bewaking toepaste om te bepalen wanneer de operatie kon worden uitgevoerd, werden zowel de capsules als de tabletten op hetzelfde tijdstip ingehouden en werden de gebruikelijke bewakingsprocedures gevolgd.
T Ticagrelor; C Clopidogrel.
Tabel 2 : CABG-gerelateerde bloedingen (PLATO)
| BRILINTA* N=770 |
Clopidogrel N=814 |
|
| n (%) patiënten met voorval | n (%) patiënten met voorval | |
| PLATO Totaal Major | 626 (81.3) | 666 (81,8) |
| 337 (43,8) | 350 (43,0) | |
| Fataal | 6 (0,8) | 7 (0,9) |
| Fataal | 6 (0,8) | 7 (0,0) |
| Fataal | ||
| PLATO Ernstige bloeding: een van de volgende: fataal; intracranieel; intrapericardiaal met harttamponade; hypovolemische shock of ernstige hypotensie die interventie vereist; aanzienlijk invaliderend (bijv, intra-oculair met blijvend verlies van gezichtsvermogen); gepaard gaande met een daling van het Hb met ten minste 3 g/dL (of een daling van het hematocriet (Hct) met ten minste 9%); transfusie van 2 of meer eenheden. PLATO Grote bloeding, fataal/levensbedreigend: elke grote bloeding zoals hierboven beschreven en gepaard gaande met een daling van het Hb met meer dan 5 g/dL (of een daling van het hematocriet (Hct) met ten minste 15%); transfusie van 4 of meer eenheden. * 90 mg BID |
||
Wanneer de antiplatelettherapie 5 dagen voor de CABG werd gestaakt, traden ernstige bloedingen op bij 75% van de met BRILINTA behandelde patiënten en bij 79% met clopidogrel.
Andere bijwerkingen in PLATO
Bijwerkingen die in PLATO met een frequentie van 4% of meer optraden, zijn weergegeven in tabel 3.
Tabel 3 : Percentage patiënten dat niethemorragische bijwerkingen van ten minste 4% of meer in beide groepen en vaker bij BRILINTA (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| 4.5 | 3,9 | |
| Nausea | 4,3 | 3.8 |
| * 90 mg BID | ||
Bloedingen bij PEGASUS (Secundaire Preventie bij Patiënten met een Myocardinfarct in de Voorgeschiedenis)
Het totale resultaat van bloedingsincidenten in het PEGASUS-onderzoek wordt weergegeven in tabel 4.
Tabel 4 : Bloedingsincidenten (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Gebeurtenissen / 1000 patiëntenjaren | Gebeurtenissen / 1000 patiëntenjaren | |
| TIMI Major | 8 | 3 |
| Fataal | 1 | 1 |
| Intracraniële bloeding | 2 | 1 |
| TIMI Major of Minor | 11 | 5 |
| TIMI Major: Fatale bloeding, OF een intracraniële bloeding, OF klinisch waarneembare tekenen van een bloeding die gepaard gaat met een daling van het hemoglobinegehalte (Hgb) van ≥5 g/dL, of een daling van het hematocriet (Hct) van ≥15%. Fataal: een bloeding die direct heeft geleid tot de dood binnen 7 dagen. TIMI Minor: Klinisch zichtbaar met 3-5 g/dL daling in hemoglobine. * 60 mg BID |
||
Het bloedingsprofiel van BRILINTA 60 mg vergeleken met aspirine alleen was consistent in meerdere vooraf gedefinieerde subgroepen (bijv, naar leeftijd, geslacht, gewicht, ras, geografische regio, gelijktijdige aandoeningen, gelijktijdige therapie, stent en medische voorgeschiedenis) voor TIMI Major en TIMI Major or Minor bloedingsincidenten.
Andere bijwerkingen in PEGASUS
Bijwerkingen die in PEGASUS optraden bij percentages van 3% of meer worden getoond in Tabel 5.
Tabel 5 : Niet-hemorragische bijwerkingen gemeld in >3.0% van de patiënten in de ticagrelor 60 mg-behandelingsgroep (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Dyspneu | 14.2% | 5,5% |
| 4,5% | 4,1% | |
| Diarree | 3,3% | 2.5% |
| * 60 mg BID | ||
Bloedingen in THEMIS (Preventie van belangrijke CV-gebeurtenissen bij patiënten met CAD en Type 2 Diabetes Mellitus)
De Kaplan-Meier-curve van tijd tot eerste belangrijke TIMI-bloeding wordt gepresenteerd in figuur 3.
Figuur 3 : Tijd tot eerste belangrijke TIMI-bloeding (THEMIS)
T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Aantal patiënten
De bloedingsgebeurtenissen in THEMIS worden hieronder in tabel 6 weergegeven.
Tabel 6 : Voorvallen met bloedingen (THEMIS)
| BRILINTA N=9562 |
Placebo N=9531 |
|
| Gebeurtenissen / 1000 patiëntenjaren | Gebeurten / 1000 patiëntenjaren | |
| TIMI Major | 9 | 4 |
| 12 | 5 | |
| 46 | 18 | |
| Fatal bleeding | 1 | 0 |
| Intracraniële bloeding | 3 | 2 |
Bradycardie
In een Holter-substudie van ongeveer 3000 patiënten in PLATO, hadden meer patiënten ventriculaire pauzes met BRILINTA (6.0%) dan met clopidogrel (3,5%) in de acute fase; na 1 maand waren de percentages respectievelijk 2,2% en 1,6%. PLATO, PEGASUS en THEMIS sloten patiënten uit met een verhoogd risico op bradycardische voorvallen (bv, patiënten met ziek sinussyndroom, 2e of 3e graads AV-blok, of bradycardie-gerelateerde syncope en niet beschermd met een pacemaker).
Lab Afwijkingen
Serum urinezuur
In PLATO stegen de serum urinezuurspiegels ongeveer 0,6 mg/dL vanaf de uitgangswaarde op BRILINTA 90 mg en ongeveer 0,2 mg/dL op clopidogrel. Het verschil verdween binnen 30 dagen na het staken van de behandeling. Meldingen van jicht verschilden niet tussen de behandelingsgroepen in PLATO (0,6% in elke groep).
In PEGASUS steeg het serumurinezuurgehalte ongeveer 0,2 mg/dL ten opzichte van de uitgangswaarde bij BRILINTA 60 mg en er werd geen verhoging waargenomen bij gebruik van aspirine alleen. Jicht kwam vaker voor bij patiënten die BRILINTA kregen dan bij patiënten die alleen aspirine kregen (1,5%, 1,1%). De gemiddelde serum urinezuurconcentraties daalden nadat de behandeling was gestopt.
Serum creatinine
In PLATO werd een >50% stijging van de serum creatininespiegel waargenomen bij 7,4% van de patiënten die BRILINTA 90 mg kregen, vergeleken met 5,9% van de patiënten die clopidogrel kregen. De stijging trad meestal niet op bij voortzetting van de behandeling en nam vaak af bij voortzetting van de therapie. Aanwijzingen voor omkeerbaarheid bij staken van de behandeling werden zelfs waargenomen bij patiënten met de grootste toename tijdens de behandeling. Behandelingsgroepen in PLATO verschilden niet voor niergerelateerde ernstige bijwerkingen zoals acuut nierfalen, chronisch nierfalen, toxische nefropathie of oligurie.
In PEGASUS steeg de serumcreatinineconcentratie met >50% bij ongeveer 4% van de patiënten die BRILINTA 60 mg kregen, vergelijkbaar met aspirine alleen. De frequentie van niergerelateerde bijwerkingen was vergelijkbaar voor ticagrelor en aspirine alleen, ongeacht leeftijd en nierfunctie op de basislijn.
Postmarketingervaring
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens post-goedkeuringsgebruik van BRILINTA. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is zelden gemeld bij het gebruik van BRILINTA. TTP is een ernstige aandoening die kan optreden na een korte blootstelling (<2 weken) en vereist onmiddellijke behandeling.
Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheidsreacties waaronder angio-oedeem.
Respiratoire stoornissen: Centrale slaapapneu, Cheyne-Stokes ademhaling
Skin and subcutaneous tissue disorders: Uitslag
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Brilinta (Ticagrelor Tabletten voor orale toediening)