CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Arformoterol, het (R,R)-enantiomeer van formoterol, is een selectieve langwerkende bèta2-adrenerge receptoragonist (bèta2-agonist) die twee keer zo krachtig is als racemisch formoterol (dat zowel het (S,S)- als het (R,R)-enantiomeer bevat). Het (S,S)-enantiomeer is als bèta2-agonist ongeveer 1.000 keer minder krachtig dan het (R,R)-enantiomeer. Hoewel wordt erkend dat beta2-receptoren de voornaamste adrenerge receptoren in de gladde spieren van de bronchiën zijn en dat beta1-receptoren de voornaamste receptoren in het hart zijn, blijkt uit gegevens dat er ook beta2-receptoren in het menselijk hart zijn die 10% tot 50% van het totaal aan beta-adrenerge receptoren uitmaken. De precieze functie van deze receptoren is niet vastgesteld, maar zij wekken de mogelijkheid op dat zelfs zeer selectieve beta2-agonisten cardiale effecten kunnen hebben.
De farmacologische effecten van bèta2-adrenoceptor agonisten, waaronder arformoterol, zijn ten minste gedeeltelijk toe te schrijven aan stimulatie van intracellulair adenylcyclase, het enzym dat de omzetting van adenosinetrifosfaat (ATP) in cyclisch-3′,5′-adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP) katalyseert. Verhoogde intracellulaire cyclische AMP-niveaus veroorzaken ontspanning van de gladde spieren van de bronchiën en remming van het vrijkomen van mediatoren van onmiddellijke overgevoeligheid uit cellen, vooral uit mestcellen.
In vitro tests tonen aan dat arformoterol een remmer is van het vrijkomen van mestcelmediatoren, zoals histamine en leukotriënen, uit de menselijke long. Arformoterol remt ook de door histamine geïnduceerde extravasatie van plasmaalbumine bij verdoofde cavia’s en remt de allergeengeïnduceerde instroom van eosinofielen bij honden met hyperresponsiviteit van de luchtwegen. De relevantie van deze in vitro en dierlijke bevindingen voor de mens is onbekend.
Pharmacodynamiek
Systemische veiligheid en farmacokinetische/farmacodynamische relaties
De belangrijkste bijwerkingen van geïnhaleerde bèta2-agonisten treden op als gevolg van overmatige activering van systemische bèta-adrenerge receptoren. De meest voorkomende bijwerkingen zijn tremor en krampen van de skeletspieren, slapeloosheid, tachycardie, verlaging van het plasmakaliumgehalte en verhoging van het plasmaglucosegehalte.
Effecten op serumkalium- en serumglucosespiegels
Veranderingen in serumkalium en serumglucose werden beoordeeld in een dosisafhankelijk onderzoek van tweemaal daags (5 mcg, 15 mcg, of 25 mcg; 215 patiënten met COPD) en eenmaal daags (15 mcg, 25 mcg, of 50 mcg; 191 patiënten met COPD) BROVANA Inhalatieoplossing bij COPD-patiënten. Op 2 en 6 uur na de dosis in week 0 (na de eerste dosis), werden gemiddelde veranderingen in serumkalium variërend van 0 tot -0,3 mEq/L waargenomen in de BROVANA Inhalatie Oplossing groepen met vergelijkbare veranderingen waargenomen na 2 weken behandeling. Veranderingen in de gemiddelde serumglucosespiegels, variërend van een daling van 1,2 mg/dL tot een stijging van 32,8 mg/dL, werden waargenomen voor de BROVANA Inhalatieoplossing-doseringsgroepen zowel 2 als 6 uur na de dosis, zowel na de eerste dosis als 14 dagen van dagelijkse behandeling.
Electrofysiologie
Het effect van BROVANA Inhalatieoplossing op het QT-interval is beoordeeld in een dosis-afhankelijk onderzoek na meerdere doses BROVANA Inhalatieoplossing 5 mcg, 15 mcg, of 25 mcg tweemaal daags of 15 mcg, 25 mcg, of 50 mcg eenmaal daags gedurende 2 weken bij patiënten met COPD. ECG-beoordelingen werden uitgevoerd op de basislijn, op het tijdstip van de piekplasmaconcentratie en gedurende het gehele doseringsinterval. Er werden verschillende methoden voor correctie van de hartfrequentie toegepast, waaronder een subject-specifieke methode en de Fridericia-methode.
Vergeleken met placebo varieerde de gemiddelde verandering in subject-specifieke QTc gemiddeld over het doseringsinterval van -1,8 tot 2,7 msec, wat duidt op een gering effect van BROVANA Inhalatieoplossing op de cardiale repolarisatie na een behandeling van 2 weken. De maximale gemiddelde verandering in proefpersoon-specifieke QTc voor de BROVANA inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags dosis was 17,3 msec, vergeleken met 15,4 msec in de placebogroep. Er werd geen duidelijke correlatie van de QTc met de arformoterolplasmaconcentratie waargenomen.
Electrocardiografische monitoring bij patiënten met COPD
Het effect van verschillende doses BROVANA Inhalatie-oplossing op het hartritme werd beoordeeld met behulp van 24-uurs Holter-monitoring in twee 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met 1.456 patiënten met COPD (873 kregen BROVANA Inhalatie-oplossing in een dosis van 15 of 25 mcg tweemaal daags of 50 mcg eenmaal daags; 293 kregen placebo; 290 kregen salmeterol). De 24-uurs Holter monitoring vond eenmaal plaats op baseline, en tot 3 keer tijdens de 12-weekse behandelingsperiode. De percentages nieuw ontstane hartritmestoornissen die niet aanwezig waren op de uitgangswaarde gedurende de dubbelblinde behandelingsperiode van 12 weken waren vergelijkbaar (ongeveer 33-34%) voor patiënten die BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags kregen en voor patiënten die placebo kregen. Er was een dosisgerelateerde toename van nieuwe, behandeling-emergente aritmieën waargenomen bij patiënten die BROVANA Inhalatieoplossing 25 mcg tweemaal daags en 50 mcg eenmaal daags kregen, respectievelijk 37,6% en 40,1%. De frequenties van nieuwe behandelings-emergente voorvallen van niet-onderhoudende (3-10 slagen) en aanhoudende ( > 10 slagen) ventriculaire tachycardie waren 7,4% en 1,1% bij BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags en 6,9% en 1,0% bij placebo. Bij patiënten die BROVANA Inhalatieoplossing 25 mcg tweemaal daags en 50 mcg eenmaal daags kregen, waren de frequenties van niet-onderhoudende (6,2% en 8,2%, respectievelijk) en aanhoudende ventriculaire tachycardie (1,0% en 1,0%, respectievelijk) vergelijkbaar. Er werden vijf gevallen van ventriculaire tachycardie gemeld als ongewenste voorvallen (1 bij BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags en 4 bij placebo), waarbij twee van deze voorvallen leidden tot stopzetting van de behandeling (2 bij placebo).
Er werden geen baseline voorvallen van atriale fibrillatie/flutter waargenomen bij 24-uurs Holter-monitoring bij patiënten die werden behandeld met BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags of placebo. Nieuwe, behandelingsemergente atriumfibrillatie/-flutter trad op bij 0,4% van de patiënten die BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags kregen en bij 0,3% van de patiënten die placebo kregen. Er was een dosisgerelateerde toename van de frequentie van atriumfibrilleren/flutter gemeld in de BROVANA Inhalatieoplossing 25 mcg tweemaal daags en 50 mcg eenmaal daags dosisgroepen van respectievelijk 0,7% en 1,4%. Er werden twee gevallen van atriumfibrilleren/flutter gemeld als ongewenste voorvallen (1 bij BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags en 1 bij placebo).
Dosisgerelateerde stijgingen in gemiddelde maximale verandering in hartslag in de 12 uur na dosering werden ook waargenomen na 12 weken dosering met BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags (8,8 spm), 25 mcg tweemaal daags (9.9 spm) en 50 mcg eenmaal daags (12 spm) versus placebo (8,5 spm).
Tachyfylaxie/Tolerantie
Tolerantie voor de effecten van geïnhaleerde bèta-agonisten kan optreden bij regelmatig, chronisch gebruik.
In twee placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met COPD, waarbij telkens ongeveer 725 patiënten betrokken waren, bleef de algehele werkzaamheid van BROVANA Inhalatieoplossing gehandhaafd gedurende de duur van het onderzoek van 12 weken. Tolerantie voor het bronchusverwijdende effect van BROVANA Inhalatieoplossing werd echter waargenomen na 6 weken dosering, zoals gemeten door een afname in de FEV1. De FEV1-verbetering aan het eind van het 12-uurs doseringsinterval daalde met ongeveer een derde (22,1% gemiddelde verbetering na de eerste dosis vergeleken met 14,6% in week 12). Tolerantie voor het trough FEV1 bronchodilatator effect van BROVANA Inhalatieoplossing ging in deze trials niet gepaard met andere klinische manifestaties van tolerantie.
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek (PK) van arformoterol is onderzocht bij gezonde proefpersonen, oudere proefpersonen, proefpersonen met nier- en leverfunctiestoornissen en COPD-patiënten na verneveling van de aanbevolen therapeutische dosis en doses tot 96 mcg.
Absorptie
Bij COPD-patiënten die gedurende 14 dagen om de 12 uur 15 mcg arformoterol kregen toegediend, bedroegen de gemiddelde steady-state piek (R,R)-formoterolplasmaconcentratie (Cmax) en de systemische blootstelling (AUC0-12h) respectievelijk 4,3 pg/mL en 34,5 pg-hr/mL. De mediane steady-state piek (R,R)-formoterol plasmaconcentratie tijd (tmax) werd ongeveer een half uur na toediening van het geneesmiddel waargenomen.
De systemische blootstelling aan (R,R)-formoterol nam lineair toe met de dosis bij COPD-patiënten die arformoterol kregen toegediend in doses van 5 mcg, 15 mcg, of 25 mcg tweemaal daags gedurende 2 weken of 15 mcg, 25 mcg, of 50 mcg eenmaal daags gedurende 2 weken.
In een cross-over studie bij patiënten met COPD, wanneer arformoterol 15 mcg inhalatieoplossing en 12 en 24
In een cross-over studie bij patiënten met COPD, wanneer arformoterol 15 mcg inhalatieoplossing en 12 en 24 mcg formoterolfumaraat inhalatiepoeder (Foradil® Aerolizer®) tweemaal daags gedurende 2 weken werd toegediend, was de accumulatie-index ongeveer 2.5 op basis van de plasma(R,R)-formoterolconcentraties bij alle drie de behandelingen. In de stationaire toestand bedroegen de geometrische gemiddelden van de systemische blootstelling (AUC0-12u) aan (R,R)-formoterol na 15 mcg arformoterol inhalatieoplossing en 12 mcg formoterolfumaraat inhalatiepoeder respectievelijk 39,33 pg-hr/mL en 33,93 pg-hr/mL (ratio 1,16; 90% CI 1,00, 1,35), terwijl de geometrische gemiddelden van de Cmax respectievelijk 4,30 pg/mL en 4,75 pg/mL waren (ratio 1,16; 90% CI 1,00, 1,35).75 pg/mL, respectievelijk (ratio 0,91; 90% CI 0,76, 1,09).
In een studie bij patiënten met astma resulteerde behandeling met arformoterol 50 mcg met voor- en nabehandeling met geactiveerde houtskool in een geometrische gemiddelde afname van de (R,R)-formoterol AUC0-6h met 27% en C met 23% in vergelijking met behandeling met arformoterol 50 mcg alleen. Dit suggereert dat een aanzienlijk deel van de systemische blootstelling aan het geneesmiddel het gevolg is van absorptie door de longen.
Distributie
De binding van arformoterol aan humane plasma-eiwitten in vitro was 52-65% bij concentraties van 0,25, 0,5 en 1,0 ng/mL van radiogelabeld arformoterol. De concentraties arformoterol die werden gebruikt om de plasma-eiwitbinding te beoordelen, waren hoger dan de concentraties die in plasma werden bereikt na inhalatie van meerdere doses van 50 mcg arformoterol.
Metabolisme
In vitro profileringsstudies in hepatocyten en levermicrosomen hebben aangetoond dat arformoterol voornamelijk wordt gemetaboliseerd door directe conjugatie (glucuronidatie) en in tweede instantie door O-demethylering. Ten minste vijf humane uridinedifosfoglucuronosyltransferasen (UGT-isozymes) katalyseren de glucuronidatie van arformoterol in vitro. Twee cytochroom P450-isozymes (CYP2D6 en in tweede instantie CYP2C19) katalyseren de O-demethylering van arformoterol.
Arformoterol werd bijna volledig gemetaboliseerd na orale toediening van 35 mcg radioactief gemetaboliseerd arformoterol bij acht gezonde proefpersonen. Directe conjugatie van arformoterol met glucuronzuur was de belangrijkste metabole route. Het grootste deel van het geneesmiddelgerelateerde materiaal in plasma en urine was in de vorm van glucuronide- of sulfaatconjugaten van arformoterol. O-desmethylering en conjugaten van de Odesmethylmetaboliet waren relatief kleine metabolieten die goed waren voor minder dan 17% van de teruggevonden dosis in urine en feces.
Eliminatie
Na toediening van een enkele orale dosis radioactief gemerkte arformoterol aan acht gezonde mannelijke proefpersonen, werd 63% van de totale radioactieve dosis binnen 48 uur teruggevonden in de urine en 11% in de feces. In totaal werd 89% van de totale radioactieve dosis binnen 14 dagen teruggewonnen, waarvan 67% in de urine en 22% in de feces. Ongeveer 1% van de dosis werd teruggevonden als onveranderd arformoterol in de urine gedurende 14 dagen. De renale klaring was 8,9 L/uur voor onveranderd arformoterol bij deze proefpersonen.
In COPD-patiënten die gedurende 14 dagen tweemaal daags 15 mcg ingeademd arformoterol kregen, was de gemiddelde terminale halfwaardetijd van arformoterol 26 uur.
Speciale Populaties
Geslacht
Een populatie-PK analyse gaf aan dat er geen effect was van geslacht op de farmacokinetiek van arformoterol.
Ras
De invloed van ras op de farmacokinetiek van arformoterol werd beoordeeld met behulp van een populatie-PK analyse en gegevens van gezonde proefpersonen. Er was geen klinisch significante invloed van ras op het farmacokinetische profiel van arformoterol.
Geriatrisch
Het farmacokinetische profiel van arformoterol bij 24 oudere proefpersonen (65 jaar of ouder) werd vergeleken met een jonger cohort van 24 proefpersonen (18-45 jaar) die waren gematcht voor lichaamsgewicht en geslacht. Er werden geen significante verschillen in systemische blootstelling (AUC en Cmax) waargenomen wanneer de twee groepen werden vergeleken.
Pediatrisch
De farmacokinetiek van arformoterol is niet onderzocht bij pediatrische proefpersonen.
Hepatic Impairment
Het farmacokinetische profiel van arformoterol werd beoordeeld bij 24 proefpersonen met lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis. De systemische blootstelling (C en AUC) aan arformoterol nam 1,3 tot 2,4-voudig toe bij proefpersonen met leverfunctiestoornissen in vergelijking met 16 demografisch gematchte gezonde controlepersonen. Er werd geen duidelijk verband waargenomen tussen de blootstelling aan het geneesmiddel en de ernst van de leverfunctiestoornis. BROVANA Inhalatieoplossing dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Nierfunctiestoornissen
De invloed van nieraandoeningen op de farmacokinetiek van arformoterol werd onderzocht bij 24 proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen. Systemische blootstelling (AUC en Cmax) aan arformoterol was vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen in vergelijking met demografisch gematchte gezonde controlepersonen.
Gedragsinteractie
Wanneer paroxetine, een krachtige remmer van CYP2D6, gelijktijdig werd toegediend met BROVANA Inhalatieoplossing bij steady-state, werd de blootstelling aan beide geneesmiddelen niet gewijzigd. Doseringsaanpassingen van BROVANA Inhalatieoplossing zijn niet nodig wanneer het geneesmiddel gelijktijdig wordt toegediend met krachtige CYP2D6-remmers.
Arformoterol remde CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, of CYP4A9/11 enzymen niet bij > 1.000-maal hogere concentraties dan de verwachte piekplasmaconcentraties na een therapeutische dosis.
Pharmacogenomics
Arformoterol wordt geëlimineerd door de werking van meerdere geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Directe glucuronidatie van arformoterol wordt gemedieerd door verscheidene UGT-enzymen en is de primaire eliminatieroute. O-desmethylering is een secundaire route die wordt gekatalyseerd door de CYP-enzymen CYP2D6 en CYP2C19. Bij verder gezonde proefpersonen met verminderde CYP2D6 en/of UGT1A1 enzymactiviteit was er geen effect op de systemische blootstelling aan arformoterol in vergelijking met proefpersonen met normale CYP2D6 en/of UGT1A1 enzymactiviteit.
Dierlijke toxicologie en / of farmacologie
Dierlijke farmacologie
In dierstudies waarin de cardiovasculaire effecten werden onderzocht, induceerde arformoterol dosisafhankelijke verhogingen van de hartfrequentie en verlagingen van de bloeddruk die consistent zijn met zijn farmacologie als bètadrenerge agonist. Bij honden induceerde arformoterol, bij systemische blootstellingen hoger dan klinisch verwacht, ook overdreven farmacologische effecten van een bèta-adrenerge agonist op de hartfunctie zoals gemeten door middel van elektrocardiogram (sinustachycardie, atriale premature slagen, ventriculaire escape slagen, PVC’s).
Studies bij proefdieren (minivarkens, knaagdieren en honden) hebben het optreden van aritmieën en plotselinge dood (met histologisch bewijs van myocardiale necrose) aangetoond wanneer bèta-agonisten en methylxanthines gelijktijdig worden toegediend. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
Reproductieve toxicologische studies
Arformoterol is teratogeen gebleken bij ratten op basis van bevindingen van omphalocele (navelbreuk), een misvorming, bij orale doses van 1 mg/kg en hoger (AUC-blootstelling ongeveer 370 maal de blootstelling van volwassenen bij de maximaal aanbevolen dagelijkse inhalatiedosis). Bij ratten werden bij orale doses van 5 mg/kg en meer een toegenomen verlies van jongen bij de geboorte en tijdens de lactatie en een verminderd gewicht van de jongen waargenomen (AUC-blootstelling ongeveer 1100 maal de blootstelling van volwassenen bij de aanbevolen dagelijkse maximumdosis bij inademing). Vertragingen in de ontwikkeling werden duidelijk bij een orale dosis van 10 mg/kg (AUC-blootstelling ongeveer 2400 maal de blootstelling van volwassenen bij de maximaal aanbevolen dagelijkse inhalatiedosis).
Arformoterol is teratogeen gebleken bij konijnen op basis van bevindingen van een misvormde rechternier, een misvorming, bij orale doses van 20 mg/kg en hoger (AUC-blootstelling ongeveer 8400 maal de blootstelling van volwassenen bij de maximaal aanbevolen dagelijkse inhalatiedosis). Misvormingen, waaronder brachydactylie, bulleuze aorta en levercysten werden waargenomen bij doses van 40 mg/kg en hoger (ongeveer 22.000 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis bij inademing bij volwassenen op mg/m²-basis). Misvormingen met inbegrip van adactylie, lobulaire dysgenese van de longen en interventriculaire septale defecten werden waargenomen bij een dosis van 80 mg/kg (ongeveer 43.000 maal de aanbevolen dagelijkse maximumdosis bij inademing bij volwassenen op mg/m²-basis). Embryolethaliteit werd waargenomen bij 80 mg/kg/dag (ongeveer 43.000 maal de aanbevolen dagelijkse maximumdosis bij inademing bij volwassenen op mg/m²-basis). Verminderde lichaamsgewichten van de jongen werden waargenomen bij doses van 40 mg/kg/dag en hoger (ongeveer 22.000 maal de maximale dagelijkse aanbevolen dosis bij inademing bij volwassenen op mg/m²-basis). Er waren geen teratogene bevindingen bij konijnen met een orale dosis van 10 mg/kg en lager (AUC-blootstelling ongeveer 4900 maal de blootstelling bij volwassenen bij de maximaal aanbevolen dagelijkse inhalatiedosis).
Klinische studies
Proeven met COPD bij volwassenen
BROVANA (arformoterol-tartraat) Inhalatieoplossing werd onderzocht in twee identieke, 12 weken durende, dubbelblinde, placebo- en actief gecontroleerde, gerandomiseerde, multi-center, parallelle groepstests uitgevoerd in de Verenigde Staten (Klinische Studie A en Klinische Studie B). In totaal werden 1.456 volwassen patiënten (leeftijdsgroep: 34 tot 89 jaar; gemiddelde leeftijd: 63 jaar; geslacht: 860 mannen en 596 vrouwen) met COPD die een gemiddelde FEV1 hadden van 1,3 L (42% van voorspeld) werden ingeschreven in de twee klinische onderzoeken. De raciale/etnische verdeling in deze twee onderzoeken omvatte 1383 Kaukasiërs, 49 zwarten, 10 Aziaten en 10 Hispanics, en 4 patiënten geclassificeerd als overig. De diagnose COPD was gebaseerd op een eerdere klinische diagnose van COPD, een rookgeschiedenis (meer dan 15 pack-jaren), leeftijd (ten minste 35 jaar), spirometrie resultaten (baseline FEV1 ≤ 65% van voorspelde waarde en > 0,70 L, en een FEV1 /forced vital capacity (FVC) ratio ≤ 70%). Ongeveer 80% van de patiënten in deze onderzoeken had bronchusverwijdende reversibiliteit, gedefinieerd als een toename van 10% of meer in FEV na inhalatie van 2 doseringen (180 mcg racemisch albuterol uit een inhalator met dosering). In beide onderzoeken werd BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags (288 patiënten), 25 mcg tweemaal daags (292 patiënten), 50 mcg eenmaal daags (293 patiënten) vergeleken met placebo (293 proefpersonen). Beide onderzoeken omvatten salmeterol inhalatie-aerosol, 42 mcg tweemaal daags als actief vergelijkingsmiddel (290 patiënten).
In beide 12 weken durende onderzoeken resulteerde BROVANA Inhalatie-oplossing 15 mcg tweemaal daags in een statistisch significante verandering van ongeveer 11% in de gemiddelde FEV1 (zoals gemeten door procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de FEV1 aan het einde van het doseringsinterval gedurende de 12 weken van behandeling, het primaire werkzaamheidseindpunt) in vergelijking met placebo. Vergeleken met BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags, leverden BROVANA Inhalatieoplossing 25 mcg tweemaal daags en 50 mcg eenmaal daags niet voldoende extra voordeel op verschillende eindpunten, waaronder FEV1, om het gebruik van hogere doses te ondersteunen. Grafieken van de gemiddelde verandering in FEV1-waarden, verkregen gedurende 12 uur na toediening voor de BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags dosisgroep en voor de placebogroep, zijn te zien in de figuren 1 en 2 voor klinische studie A hieronder. De grafieken omvatten de gemiddelde FEV1-verandering die is waargenomen na de eerste dosis en na 12 weken behandeling. De resultaten van klinische proef B waren vergelijkbaar.
Figuur 1: Gemiddelde verandering in FEV in de loop van de tijd voor klinische proef A in week 0 (dag 1)
. Illustratie
Figuur 2 : Gemiddelde verandering in FEV in de loop van de tijd voor klinische proef A in week 12
BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg tweemaal daags verbeterde de bronchodilatatie aanzienlijk in vergelijking met placebo gedurende 12 uur na toediening (FEV1 AUC0-12h). Deze verbetering bleef gehandhaafd gedurende de studieperiode van 12 weken.
Na de eerste dosis BROVANA Inhalatieoplossing 15 mcg trad de mediane tijd tot begin van bronchodilatatie, gedefinieerd als een FEV1-toename van 15%, op bij 6,7 min. Wanneer gedefinieerd als een toename van de FEV1 van 12% en 200 mL, was de tijd tot aanvang van bronchodilatatie 20 min na toediening. Piek bronchusverwijdend effect werd over het algemeen waargenomen binnen 1-3 uur na toediening.
In beide klinische studies vertoonden patiënten die werden behandeld met BROVANA Inhalatieoplossing, in vergelijking met placebo, verbeteringen in de piek expiratoire flow, aanvullend ipratropium en reddingsalbuterolgebruik.