Chloraalhydraat: Wordt het nog steeds gebruikt? Zijn er veiligere alternatieven?

In het begin van 2017 is de ISMP van plan de lijst met geneesmiddelen met een hoog waarschuwingsniveau bij te werken, in overeenstemming met de release van een nieuwe ISMP Medication Safety Self Assessment® voor geneesmiddelen met een hoog waarschuwingsniveau. Het nieuwe beoordelingsinstrument, gefinancierd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), zal ziekenhuizen en poliklinische faciliteiten in staat stellen om hun niveau van implementatie van foutpreventiestrategieën voor 11 high-alert medicaties of categorieën te evalueren. Een van de risicovolle medicatiecategorieën in de nieuwe zelfevaluatie zijn minimale en matige sedatiemiddelen, waaronder middelen die worden gebruikt om pediatrische patiënten te sederen voor diagnostische tests of procedures in verschillende settings, zoals radiologie, elektrocardiografie, laboratoria voor neurologisch onderzoek, tandheelkunde, de spoedeisende hulp (ED) en de operatiekamer. Sedatie van pediatrische patiënten voor zelfs pijnloze diagnostische procedures is gebruikelijk omdat het gebruik ervan in verband is gebracht met studies van hogere kwaliteit en minder diagnostische fouten.1

Het pediatrische orale sedatiemiddel dat als voorbeeld wordt gegeven op onze huidige ISMP-lijst van hoog-alerte medicatie in instellingen voor acute zorg is oraal chloraalhydraat, een sedatief-hypnoticum dat al meer dan 100 jaar wordt gebruikt.2 Chloraalhydraat vloeibaar voor pediatrische sedatie is ook een specifiek medicijn op de ISMP-lijst van hoog-alerte medicatie in de communautaire/ambulante gezondheidszorg.

Erdere bijwerkingen van chloraalhydraat

Tussen 1996 en 2009 heeft de ISMP tientallen fouten gepubliceerd over chloraalhydraat dat wordt gebruikt voor sedatie, waarbij het meestal ging om doseringsfouten, oversedatie en toediening van de orale vloeistof via de intraveneuze route. Onder de gepubliceerde voorvallen waren er 8 die tot de dood leidden. In twee van de gevallen zag technisch ondersteunend personeel, dat niet bevoegd was om het geneesmiddel toe te dienen, niet in dat zij een overdosis toedienden. In een derde geval bestelde een tandarts een op het gewicht gebaseerde dosis van 6000 mg voor een 13-jarig kind, wat leidde tot ademhalingsstilstand. In drie andere gevallen werd het geneesmiddel door een ouder thuis aan het kind toegediend voorafgaand aan een procedure. In twee van deze gevallen werd het geneesmiddel alleen naar volume voorgeschreven en werd door de apotheek een hogere concentratie van het handelsproduct verstrekt dan door de voorschrijver was bedoeld (500 mg/5 ml in plaats van 250 mg/5 ml), hetgeen tot overdoses leidde. In het andere geval gaf de apotheek een 10-voudige overdosis. In het zevende geval ging het om een 4-jarig jongetje dat chloraalhydraat toegediend had gekregen voor een ingreep en dat op een papoose-plank was vastgebonden zonder dat zijn hoofd in de juiste positie was gebracht om zijn luchtweg te beschermen. Het laatste sterfgeval werd veroorzaakt door herhaalde doses van “5 ml prn” die leidden tot ademhalingsstilstand.

Gemengd chloraalhydraat

Sinds 2010 heeft het ISMP geen extra meldingen meer ontvangen van fouten met chloraalhydraat bij kinderen, wat naar wij aannemen voor een groot deel te wijten was aan het feit dat in 2012 de enige nog in de handel verkrijgbare chloraalhydraatproducten (orale oplossing van Pharmaceutical Associates, orale capsules van Breckenridge) in de VS om bedrijfsredenen zijn stopgezet.3 Sommige ambulante en ziekenhuisapotheken bereiden echter nog steeds een orale suspensie van chloraalhydraat uit kristallen of poeder voor pediatrische sedatie, zowel in klinische als poliklinische settings.4,5 Het ruwe ingrediënt is verkrijgbaar bij farmaceutische toeleveringsbedrijven. Een studie5 waarin de eerder beschikbare commerciële formulering van chloraalhydraat werd vergeleken met de samengestelde formulering die werd gebruikt voor pediatrische sedatie tijdens echocardiografisch onderzoek, toonde aan dat het samengestelde geneesmiddel resulteerde in een kortere duur van de sedatie, vaker de behoefte aan het gebruik van een secundair sedatiemiddel (waardoor het risico op een ongewenst voorval4,6), en vaker sedatie mislukte.

Er zijn geen door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen die chloraalhydraat bevatten. Zoals hierboven vermeld, hebben de bedrijven die op commerciële basis zonder FDA-goedkeuring chloraalhydraat bevattende geneesmiddelen vervaardigen en distribueren, hun producten in 2012 vrijwillig van de markt gehaald. Wij hebben overwogen chloraalhydraat te schrappen van onze lijsten met geneesmiddelen met een hoog waarschuwingsniveau, maar hebben dat niet gedaan gezien de onbekende frequentie waarmee het geneesmiddel wordt voorgeschreven en samengesteld. Er zijn ook zorgwekkende, recentere bijwerkingen in verband gebracht met het geneesmiddel, zoals gemeld in de nieuwsmedia en de vakliteratuur. Chloraalhydraat heeft een US Pharmacopeial Convention (USP) monografie, zodat apothekers het kunnen bereiden onder sectie 503A (individueel recept) van de Federal Food, Drug, and Cosmetic (FD&C Act), maar het kan niet worden bereid onder 503B (uitbestedende faciliteiten) omdat het NIET op de lijst van bulkgeneesmiddelen van de FDA staat.

Meer recente bijwerkingen van chloraalhydraat

In juni 2014 publiceerden Nordt et al. drie gevallen van pediatrische overdoses chloraalhydraat, waarvan één met dodelijke afloop, die optraden in de poliklinische setting na procedurele sedatie.2 Deze patiënten werden allemaal binnen een periode van 4 maanden op de SEH gezien, waardoor de auteurs werden geattendeerd op een potentieel probleem voor de openbare veiligheid.

Het eerste geval betrof een 4-jarig meisje aan wie een tandarts 900 mg (70 mg/kg) chloraalhydraat had voorgeschreven voorafgaand aan een tandextractie. Het kind werd bij aankomst in de praktijk verdoofd, en de procedure werd zonder verdere verdoving voltooid. Na een uur bleef de patiënt slaperig maar was wel wakker en werd ontslagen. De moeder van het kind belde 6 uur later om aanhoudende slaperigheid te melden en werd gerustgesteld dat de effecten van de sedatie na verloop van tijd zouden afnemen. Enkele minuten later kreeg het kind een ademhalingsstilstand en belde de moeder de medische spoeddienst. De reanimatie-inspanningen prehospitaal en op de spoedafdeling waren uitgebreid, met een aanvankelijk herstel van de spontane circulatie. Maar het kind kreeg opnieuw een ademstilstand en overleed.

Het volgende voorval betrof een 3-jarige jongen aan wie een tandarts 500 mg (50 mg/kg) chloraalhydraat had voorgeschreven, dat thuis moest worden toegediend voordat hij naar de praktijk kwam voor een tandheelkundige ingreep. (Alleen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg mogen kinderen kalmerende middelen toedienen voorafgaand aan een procedure nadat zij in de instelling zijn aangekomen, om te zorgen voor goed toezicht, bewaking en toegang tot reanimatieapparatuur en andere medicatie indien nodig). De tandarts had rekening gehouden met herhaalde bezoeken en 60 ml chloraalhydraat (100 mg/ml) voorgeschreven. De moeder van het kind sprak Spaans en Engels, maar kon alleen Spaans lezen, dus vroeg zij een familielid om het etiket te lezen. Die persoon gaf haar de verkeerde instructie om het kind het hele flesje van 60 ml (6.000 mg) te geven. Het kind werd binnen 10 minuten slaperig en reageerde niet meer toen het eenmaal in de tandartspraktijk was. De moeder waarschuwde het kantoorpersoneel, dat de medische hulpdiensten belde. Het kind braakte op weg naar de eerste hulp, waar hij werd geïntubeerd en behandeld met een esmolol-infuus voor levensbedreigende hartritmestoornissen. Hij werd opgenomen in een intensivecareafdeling voor kinderen en 24 uur later ontslagen zonder gevolgen.

Het derde voorval betrof een 15 maanden oud kind met een voorgeschiedenis van ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen dat 1200 mg chloraalhydraat (100 mg/kg) had gekregen op een polikliniek voor oogheelkunde voorafgaand aan de evaluatie. Binnen 25 minuten na toediening van het geneesmiddel braakte het kind, raakte het versuft en ontwikkelde het stridor, perioden van apneu en cyanose. Het kind verbeterde nadat een orale luchtweg tot stand was gebracht en zuurstof was toegediend. Ze werd overgebracht naar de eerste hulp, 12 uur onder toezicht gehouden en daarna ontslagen.

Andere problemen met chloraalhydraat

Naast het risico van ademhalingsdepressie dat gepaard gaat met de meeste sedativa die voor sedatie bij kinderen worden gebruikt, brengt chloraalhydraat nog een aantal andere risico’s met zich mee die het vermelden waard zijn:

Residatie na ontslag. Chlooralhydraat kan resulteren in langdurige sedatie of resedatie met effecten die langer dan 24 uur aanhouden bij kinderen van alle leeftijden, ook bij degenen bij wie de sedatie voor ontslag is verdwenen.2,4,7 Dit lijkt een rol te hebben gespeeld bij de dood van het 4-jarige meisje dat eerder is beschreven. Chloraalhydraat wordt snel omgezet in een actieve metaboliet (trichloorethanol) die verantwoordelijk is voor de sederende eigenschappen en die bij therapeutische doses een halfwaardetijd heeft tot 66 uur bij pasgeborenen, 28-40 uur bij zuigelingen, 8-12 uur bij kinderen, en veel langer na een overdosis.2,7

Geen omkeermiddel. Als er een ademhalingsdepressie optreedt of de patiënt bedwelmd raakt, is er geen specifiek middel beschikbaar om de effecten van chloraalhydraat om te keren.2

Geringe therapeutische index. Chlooralhydraat heeft een relatief smalle therapeutische index, waardoor het risico op bijwerkingen kan toenemen wanneer hogere therapeutische doses of overdoseringen worden toegediend.2

Cardiale toxiciteit en hypotensie. Er zijn ventriculaire hartritmestoornissen en ernstige hypotensie gemeld die tot enkele sterfgevallen hebben geleid als gevolg van chloralhydraattoxiciteit. Dit is vooral waargenomen na grote doses of overdoseringen, aangezien dit effect dosisafhankelijk is.2,8

Irriterende effecten op de maag. Nordt et al. merken op dat chloraalhydraat sneller wordt geabsorbeerd met voedsel; vasten vóór een procedure waarbij chloraalhydraat wordt gebruikt voor sedatie, wordt niet aanbevolen omdat dit het begin van de werking van het geneesmiddel kan vertragen, waardoor de sedatie kan mislukken.2 Gastrische irritatie heeft echter geleid tot braken, wat kan resulteren in aspiratie van de maaginhoud.

Groot volume per dosis. Chloraalhydraat is zeer bitter van smaak en vereist een groot volume per dosis. De slechte smakelijkheid heeft soms toediening via een nasogastrische buis noodzakelijk gemaakt.9 Bovendien is samengesteld chloraalhydraat moeilijk te concentreren, wat leidt tot nog grotere volumes per dosis dan de voorheen beschikbare commerciële formulering.5 Dit kan leiden tot braken of het uitspugen van niet te bepalen hoeveelheden van de dosis.

Vergelijking met andere pediatrische sedatiemiddelen

Chloraalhydraat is in sommige instellingen het favoriete middel voor pediatrische sedatie vanwege de lage kosten.5 Met betrekking tot de werkzaamheid zijn er echter tegenstrijdige onderzoeken over welk sedatiemiddel het beste is. Talrijke onderzoeken suggereren dat er veel andere effectieve sedatiemiddelen zijn met beter voorspelbare farmacokinetische profielen dan chloraalhydraat, waaronder orale of intranasale midazolam.6,7,10-12 Andere studies hebben aangetoond dat chloraalhydraat resulteerde in een effectievere sedatie van pediatrische patiënten dan andere middelen,9,13-15 en in de literatuur worden aanbevelingen gedaan om het te blijven gebruiken voor bepaalde procedures, met name voor pijnloze diagnostische procedures zoals neurologische beeldvorming,13,16 echocardiografie,5 en auditieve hersenstamresponsietests.17

Nog steeds meer studies hebben echter ook aangetoond dat andere sedatiemiddelen, zoals midazolam, minder ernstige bijwerkingen geven. Costa et al. onderzochten bijvoorbeeld pediatrische patiënten die tijdens een poliklinische tandheelkundige behandeling een hoge dosis oraal chloraalhydraat (70-100 mg/kg) of oraal midazolam (1-1,5 mg/kg) kregen. Zij ontdekten dat de kans op een ongewenst voorval, ook na ontslag, significant lager was bij kinderen die midazolam hadden gekregen dan bij kinderen die chloraalhydraat hadden gekregen.7 Cote et al. ontdekten dat van de 118 gevallen van ernstige (neurologische verwondingen) of fatale afloop die aan de FDA waren gemeld, de meeste (65%) van de kinderen waren verdoofd met chloraalhydraat.6

Op zoek naar uw input

De risico’s van ongewenste voorvallen en de kans op samengestelde fouten in verband met chloraalhydraat zijn zorgwekkend. De literatuur staat dan ook bol van de aanbevelingen om een veiliger alternatief middel te gebruiken in plaats van chloraalhydraat bij het sederen van pediatrische patiënten.2,4,6,7,10-12,18-19 Het bewijs voor de werkzaamheid van chloraalhydraat en alternatieve sedativa is echter tegenstrijdig. Voordat de ISMP een standpunt inneemt over deze kwestie in onze ISMP Medication Safety Self Assessment® for High-Alert Medications, stellen wij uw deelname op prijs aan een korte enquête over dit onderwerp, die minder dan 15 minuten in beslag zou moeten nemen, zelfs minder als u geen chloraalhydraat gebruikt voor pediatrische sedatie. Hoe dan ook, wij hebben uw input nodig over dit belangrijke onderwerp en zouden het zeer op prijs stellen als u zorgverleners die zowel in klinische als poliklinische settings werken, zou aanmoedigen om deel te nemen! Vermeld radiologie, tandheelkunde, of andere gebieden die chloraalhydraat kunnen gebruiken en vul de enquête in voor 16 december 2016.

1. Stern KW, Gauvreau K, Geva T, Benavidez OJ. De impact van procedurele sedatie op diagnostische fouten in pediatrische echocardiografie. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):949-55.
2. Nordt SP, Rangan C, Hardmaslani M, Clark RF, Wendler C, Valente M. Pediatric chloral hydrate poisonings and death following outpatient procedural sedation. J Med Toxicol. 2014;10(2):219-22.
3. American Society of Health-System Pharmacists. Chloraalhydraat orale oplossing en capsules. Drugs No Longer Available Bulletin. November 5, 2012.
4. Cote CJ, Wilson S; American Academy of Pediatrics; American Academy of Pediatric Dentistry. Richtlijnen voor monitoring en management van pediatrische patiënten voor, tijdens en na sedatie voor diagnostische en therapeutische procedures: update 2016. Pediatrics. 2016;138(1).
5. Hill GD, Walbergh DB, Frommelt PC. Werkzaamheid van gereconstitueerd oraal chloraalhydraat uit kristallen voor echocardiografie sedatie. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29(4):337-40.
6. Cote CJ, Karl HW, Notterman DA, Weinberg JA, McCloskey C. Adverse sedation events in pediatrics: analysis of medications used for sedation. Pediatrics. 2000;106(4):633-44.
7. Costa LR, Costa PS, Brasileiro SV, Bendo CB, Viegas CM, Paiva SM. Post-discharge adverse events following pediatric sedation with high doses of oral medication. J Pediatr. 2012;160(5):807-13.
8. Bowyer K, Glasser SP. Chloraalhydraat overdosis en cardiale aritmieën. Chest. 1980;77(2):232-5.
9. Wheeler DS, Jensen RA, Poss WB. A randomized, blinded comparison of chloral hydrate and midazolam sedation in children undergoing echocardiography. Clin Pediatr (Phila). 2001;40(7):381-7.
10. Layangool T, Sangtawesin C, Kirawittaya T, et al. A comparison of oral chloral hydrate and sublingual midazolam sedation for echocardiogram in children. J Med Assoc Thai. 2008;91(Suppl 3):S45-52.
11. Dallman JA, Ignelzi MA Jr, Briskie DM. Comparing the safety, efficacy and recovery of intransal midazolam vs. oral chloral hydrate and promethazine. Pediatr Dent. 2001;23(5):424-30.
12. Nicolson SC, Montenegro LM, Cohen MS, et al. A comparison of the efficacy and safety of chloral hydrate versus inhaled anesthesia for sedating infants and toddlers for transthoracic echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(1):38-42.
13. D’Agostino J, Terndrup TE. Chloraalhydraat versus midazolam voor sedatie van kinderen voor neuroimaging: een gerandomiseerde klinische studie. Pediatr Emerg Care. 2000;16(1):1-4.
14. Roach CL, Husain N, Zabinsky J, Welch E, Garg R. Moderate sedation for echocardiography of preschoolers. Pediatr Cardiol. 2010;31(4):469-73.
15. Schmalfuss I. Orale sedatie van pediatrische patiënten voor niet-invasieve radiologische procedures: chloraalhydraat versus midazolam. J Radiol Nurs. 2005;24(3):42-8.
16. Hare M. Vraag 1. Chloorhydraat of midazolam: wat is beter voor het sederen van kinderen voor pijnloze diagnostische beeldvorming? Arch Dis Child. 2012;97(8):750-2.
17. Avlonitou E, Balatsouras DG, Margaritis E, Giannakopoulos P, Douniadakis D, Taskanikos M. Use of chloral hydrate as a sedative for auditory brainstem response testing in a pediatric population. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(6):760-3.
18. Koo SH, Lee DG, Shin H. Optimale initiële dosis chloraalhydraat bij de behandeling van pediatrische aangezichtsscheuringen. Arch Plast Surg. 2014;41(1):40-4.
19. Miller MA, Levy P, Patel MM. Procedurele sedatie en analgesie op de spoedeisende hulpafdeling: wat zijn de risico’s? Emerg Med Clin North Am. 2005;23(2):551-72.