Chronische lymfatische leukemie: An Overview of Diagnosis, Prognosis, and Treatment

In de Verenigde Staten is de incidentie van CLL 4,7 nieuwe gevallen per 100.000 mensen per jaar. In 2018 zullen naar schatting 20.940 gevallen worden gediagnosticeerd, met ongeveer 4510 sterfgevallen als gevolg van de ziekte.6 Het gemiddelde levenslange risico op CLL is ongeveer 1 op 175, en mannen hebben een 1,5 tot 2 keer groter risico op het ontwikkelen van CLL in vergelijking met vrouwen.3,7,8 De incidentie van CLL neemt toe met de leeftijd; CLL wordt zelden waargenomen bij mensen onder de 40 jaar. De mediane leeftijd bij diagnose ligt tussen 67 en 72 jaar.2,3,7

Familiegeschiedenis van hematologische maligniteit (bv. leukemie, NHL, en CLL) is de grootste risicofactor voor CLL.9,10 Het risico op CLL bij patiënten met eerstegraads verwanten met CLL is 8,5 keer zo groot als bij patiënten zonder familiegeschiedenis.9 Personen uit families van oosterse herkomst (bijv. China, Korea en Japan) hebben een lage incidentie van CLL, onafhankelijk van het huidige land van verblijf.7 Leefstijl- en beroepsfactoren kunnen ook een rol spelen bij het risico op CLL. Er zijn hoge percentages CLL vastgesteld bij mensen die op boerderijen wonen of werken of als kapper werken.10 Lymfoproliferatieve aandoeningen, waaronder CLL, zijn in verband gebracht met hepatitis C-infecties.7,10

Hoewel er niet één specifieke genomische afwijking voor CLL is geïdentificeerd, vertoont ≥80% van de gevallen van CLL chromosomale afwijkingen.7 Er bestaan vier veel voorkomende genomische veranderingen, waaronder afwijkingen op de chromosomen 11, 12, 13 en 17. Genstudies hebben meer dan 20 susceptibiliteitsloci voor B-celbiologie en apoptotische pathways geïdentificeerd.7

De gemiddelde totale overleving wordt geschat op 10 jaar, maar de overlevingsduur varieert van maanden tot decennia.7 Patiënten met CLL hebben een kortere levensverwachting dan leeftijd- en geslachtsgenoten.11,12

Pathofysiologie en presentatie

CLL is een lymfoproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door klonale proliferatie en progressieve accumulatie van morfologisch rijpe, monomorfe B-lymfocyten in het bloed, het beenmerg en de lymfeweefsels.4,5,7,12,13 De diagnose CLL is gebaseerd op de volgende criteria: aantal perifere monoklonale B-lymfocyten ≥5 x 109/L; karakteristiek celimmunofenotype; coexpressie van CD5, CD23, en Κ/λ; en zwakke expressie van CD20, CD79b, en oppervlakte-immunoglobuline. CLL-cellen kunnen ook CD19 en CD200 tot expressie brengen.7 SLL vertegenwoordigt een andere expressie van dezelfde ziekte als CLL en wordt gediagnosticeerd op basis van de aanwezigheid van lymfadenopathie, splenomegalie, en ≤5 x 109/L abnormale B-lymfocyten circulerend in het perifere bloed.2,4,5,7

De presentatie van CLL is divers. Veel patiënten hebben geen symptomen bij diagnose, hebben geen of vertraagde initiële behandeling nodig, en hebben een goede prognose; sommige patiënten presenteren zich echter met palpabele lymfadenopathieën, splenomegalie, en vroege, agressieve ziekte.5 CLL wordt gewoonlijk herkend wanneer bloedtellingen, uitgevoerd voor niet-gerelateerde redenen, lymfocytose aantonen. B symptomen zijn zelden aanwezig. Patiënten met gevorderde CLL kunnen vermoeidheid en onverdraagzaamheid voor lichaamsbeweging vertonen als gevolg van bloedarmoede die secundair is aan beenmerginfiltratie. Het optreden van bloedingen als gevolg van een laag aantal bloedplaatjes is zeer zeldzaam.7

Stagering en prognostische indicatoren

Stagering wordt uitgevoerd om de ziektelast te bepalen, de mediane overleving te voorspellen, en de prognose aan te geven. De meest gebruikte stadiëringssystemen voor CLL zijn het Rai en Binet systeem.4,5,14,15 Het Rai systeem, dat meer wordt gebruikt in de Verenigde Staten, maakt onderscheid tussen 3 risicogroepen op basis van bloed- en beenmergtellingen en lichamelijk onderzoek; stadia lopen van 0 (laag-risico status) tot III tot IV (hoog-risico status). Het Binet-systeem, dat in Europa op grote schaal wordt gebruikt, deelt groepen in 3 stadia (A-C) in op basis van het aantal lymfoïde plaatsen, hemoglobinewaarden en bloedplaatjeswaarden.4,5,14-16 Het Lugano Modification of Ann Arbor-stadiëringssysteem wordt gebruikt voor SLL en baseert stadiëring I tot IV op de uitgebreidheid van de nodale en extranodale ziektestatus.5,17

DNA-sequencing, cytogenetica (bv. fluorescentie-in situ hybridisatie en flowcytometrie), en evaluatie voor serummarkers zijn nuttig bij de beoordeling van de prognose van patiënten.5 IGHV-mutatiestatus is een belangrijke voorspeller van het resultaat; patiënten met niet gemuteerd IGHV hebben een slechte prognose die onafhankelijk is van het ziektestadium.5 IGHV-mutatiestatus heeft de voorkeur boven flowcytometrie; als IGHV-status echter niet beschikbaar is, kan flowcytometrie voor CD38, ζ-keten-geassocieerd proteïnekinase 70 (ZAP-70), en CD49d nuttige surrogaatmarkers zijn. Momenteel is het testen op CD38, ZAP-70 en CD49d niet gestandaardiseerd of reproduceerbaar in verschillende laboratoria, en het wordt niet aanbevolen buiten klinische trials. Mutaties in het BTK-gen en het fosfolipase Cγ2-gen kunnen ook ongunstig zijn, vooral tijdens therapie met ibrutinib (een Bruton tyrosinekinaseremmer). NOTCH1-, SF3B1- en BIRC3-genmutaties kunnen een variabele prognostische betekenis hebben.5

CLL heterogeniteit kan in de loop van de tijd binnen dezelfde patiënt bestaan. Genomische veranderingen kunnen optreden in de loop van de ziekte en worden beïnvloed door behandelingen; de veranderingen hebben uiteindelijk invloed op de ziekteprognose.7

Vergeleken met leeftijd- en geslachtsgenoten hebben patiënten met CLL een hoger risico op het ontwikkelen van andere vormen van kanker. Het is onbekend of het verhoogde risico te wijten is aan chemo-immunotherapie of immunologische defecten. Het risico van een tweede kanker is 2,38 maal hoger bij patiënten die worden behandeld met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR) dan in de algemene bevolking. Over het algemeen hebben deze patiënten een slechte prognose.18

Behandeling

Wanneer met behandeling beginnen

Het klinische beloop van CLL is zeer gevarieerd. Ongeveer een derde van de patiënten met CLL heeft nooit behandeling nodig en overlijdt aan andere oorzaken dan CLL. Andere patiënten kunnen ziektegerelateerde verschijnselen en symptomen ontwikkelen die behandeling vereisen op verschillende tijdstippen na hun diagnose.7 De beslissing om met behandeling voor CLL te beginnen is gebaseerd op de aanwezigheid van progressieve ziekte. De tekenen en symptomen van progressieve ziekte worden beschreven in tabel 1.4,7

Patiënten met een vroeg stadium of een laag risico (Lugano stadium II-IV voor SLL; Rai 0 of Binet A voor CLL) en een intermediair risico (Rai I-II, Binet B) ziekte kunnen zonder behandeling worden gevolgd totdat gevorderde ziekte aanwezig is. Ziekte in een gevorderd stadium/hoog risico (Rai III-IV, Binet C) met progressieve cytopenie vereist behandeling.4,5 Bij patiënten met gelokaliseerde SLL (Lugano-stadium I) is locoregionale bestralingstherapie geïndiceerd bij de meeste patiënten, behalve bij patiënten met bepaalde comorbiditeiten of met de mogelijkheid van toxiciteit op lange termijn.5

Behandelingsrespons

Volledige en gedeeltelijke remissies worden beschouwd als gunstige respons op de behandeling, terwijl stabiele ziekte en progressieve ziekte worden beschouwd als falen van de behandeling. Strikte criteria voor respons op basis van de surrogaatmarkers van tumorlast werden herzien door de International Workshop on CLL in 2008. In het algemeen is complete remissie het verdwijnen van de ziekte op klinisch niveau, met inbegrip van beenmergonderzoek. Gedeeltelijke remissie is een vermindering van de ziekte met ≥50%, stabiele ziekte is verandering van -49% tot 49%, en progressieve ziekte is een toename van ≥50%. Refractaire ziekte wordt gekenmerkt door falen van de behandeling of progressie van de ziekte binnen 6 maanden na behandeling. Relapse treedt op als de ziekte progressie vertoont na 6 maanden van een gunstige behandelingsrespons.4

Omdat de ontwikkeling van nieuwe therapieën de voorspelbaarheid van eerdere definities van behandelingsrespons op uitkomsten heeft aangetast, zijn responscriteria geëvalueerd om uitkomsten beter te voorspellen.5,19 Tumoropflakkeringsreacties met lenalidomide (d.w.z. pijnlijke vergroting van lymfeklieren, lymfocytose, splenomegalie, koorts, huiduitslag en botpijn) kunnen volgens de criteria van 2008 voldoen aan de criteria voor progressieve ziekte; tumoropflakkeringen kunnen echter voorspellend zijn voor een klinische respons van lenalidomide.5,19,20 Bovendien kunnen ibrutinib, acalabrutinib, idelalisib en duvelisib een voorbijgaande of langdurige lymfocytose geven die niet indicatief is voor het falen van de behandeling.5 Een nieuwe responscategorie van gedeeltelijke respons met lymfocytose vertegenwoordigt patiënten met een afname van lymfeklieren, splenomegalie en andere markers van een gunstige respons en geen tekenen van progressieve ziekte anders dan lymfocytose.19

Behandelingsselectie

De beslissingen over de behandeling van patiënten met CLL zijn gebaseerd op verschillende factoren, waaronder de status van de patiënt, het genetische profiel, de ziektestatus en de respons op eerdere behandelingen (tabel 2).7

De eerstelijns standaardbehandeling voor CLL is FCR. Het levert een hoge totale respons op tot 95%, met een complete respons van 70%; dit regime heeft echter alleen de voorkeur bij geselecteerde patiënten.21 Sommige patiënten zijn na behandeling met FCR minstens tien jaar in remissie gebleven, vooral patiënten met gemuteerd IGHV.22 Onderzoek is gericht op minimalisering van de toxiciteit en verkorting van de duur van de behandeling om de totale blootstelling aan de chemo-immunotherapie te verminderen.7 Opgemerkt moet worden dat fludarabine geen behandelingsoptie is voor TP53- en del(17p)-mutaties vanwege de therapieresistentie; patiënten met deze mutaties hebben een slechte prognose en zullen waarschijnlijk resistentie tegen de behandeling en terugval ervaren.5,7

Op den duur kunnen patiënten terugvallen of refractair worden voor behandeling. Patiënten die een remissie van ten minste 2 tot 3 jaar ondervinden, moeten dezelfde chemotherapiebehandeling krijgen als hun vorige kuur, hoewel voorzichtigheid geboden is in verband met cumulatieve toxiciteit (bv. beenmergtoxiciteit bij FCR). Patiënten die binnen 2 tot 3 jaar refractair zijn of hervallen, mogen niet met dezelfde behandeling worden behandeld en moeten aanmelding voor een klinische trial overwegen.7

Nieuwe therapieën

Er zijn verschillende nieuwe therapieën met specifieke kankerceldoelwitten geïndiceerd voor gebruik bij CLL. Zij hebben aangetoond dat de resultaten voor patiënten zijn verbeterd en worden hier kort besproken. In het algemeen bieden de nieuwe therapieën het voordeel van orale behandeling, evenals verschillende en meer specifieke doelwitten.

BTK-remmers

Ibrutinib is een remmer van BTK, een signaalmolecuul van de B-celreceptor (BCR) en cytokinereceptorroute die betrokken is bij de handel in B-cellen, chemotaxis, en adhesie. Het remt de proliferatie en overleving van kwaadaardige B-cellen. Ibrutinib is geïndiceerd voor de behandeling van CLL en SLL met of zonder del(17p) en wordt eenmaal daags ingenomen als orale capsule of tablet.23

Acalabrutinib is een BTK-remmer van de tweede generatie en is effectief bij patiënten met recidief of refractaire CLL. Het wordt tweemaal daags toegediend als orale capsule.5,24 Acalabrutinib mag niet worden gebruikt bij patiënten met BTK C481S-mutaties die refractair zijn voor ibrutinib.5

B-Cel Lymfoom 2 remmer

Venetoclax is een selectieve, kleine molecuulremmer van B-cel lymfoom 2 (BCL-2), een anti-apoptotisch eiwit dat in CLL-cellen overexpressief kan zijn. Het zorgt voor de apoptose van tumorcellen die BCL-2 overexpresseren. Venetoclax is geïndiceerd als een eenmaal daagse orale dosis voor de behandeling van CLL en SLL met of zonder del(17p) bij patiënten die ten minste 1 eerdere therapie hebben ondergaan.25

PI3K-remmers

Idelalisib is een remmer van fosfoinositide 3-kinase (PI3K), dat betrokken is bij verschillende signaaltransductieroutes van B-cellen (waaronder BCR, CXCR4 en CXCR5) die betrokken zijn bij de trafficking en homing van B-cellen naar de lymfeknopen en het beenmerg. Het remt en vermindert chemotaxis, adhesie en levensvatbaarheid van de cellen. Idelalisib is geïndiceerd voor recidief CLL in combinatie met rituximab bij patiënten bij wie rituximab alleen niet als geschikte therapie zou worden beschouwd vanwege comorbiditeiten. Het wordt ook aanbevolen voor patiënten die ten minste 2 eerdere systemische therapieën hebben ondergaan. Idelalisib wordt oraal ingenomen, tweemaal daags.26

Duvelisib is een duale remmer van de PI3K-δ- en PI3K-γ-isovormen in verschillende B-celsignaleringsroutes (BCR en CXCR12-gemedieerde chemotaxis van kwaadaardige B-cellen) en heeft de inductie van groeiremming en vermindering van de levensvatbaarheid van kwaadaardige B-cellen en primaire CLL-tumorcellen aangetoond. Duvelisib is geïndiceerd voor recidiverende/refractaire CLL/SLL na 2 eerdere therapieën als een orale dosis van tweemaal daags.27

Hematopoëtische celtransplantatie

De rol van hematopoëtische celtransplantatie (HCT) verandert door de opkomst van nieuwe farmacologische behandelingen. Allogene HCT heeft aangetoond dat het op lange termijn voordelen biedt voor patiënten met del(17p) en TP53 mutaties. Met de beschikbaarheid van remmers van kleine moleculen (bv. ibrutinib en venetoclax) die gunstige resultaten hebben bij patiënten met del(17p) en TP53-mutaties die refractair zijn voor of zijn teruggevallen op eerstelijnstherapieën, kan allogene HCT worden gereserveerd voor patiënten die eerst remmers van kleine moleculen hebben gebruikt.5

Conclusies

Onderzoekers blijven onderzoek doen naar het identificeren van betrouwbare, reproduceerbare en gemakkelijk toegankelijke prognostische factoren om te helpen bij behandelbeslissingen en het verbeteren van het algehele beloop van CLL. Veel patiënten die therapie ondergaan zullen uiteindelijk hervallen of progressie vertonen, wat resulteert in de behoefte aan meerdere therapielijnen en nieuwe therapeutische opties. Omdat er geen standaardbehandeling voor CLL is, bestaan er veel uitdagingen en vragen. Er is onderzoek nodig om het beste behandelingsschema te bepalen voor patiënten die bij het begin van de behandeling rekening moeten houden met de verscheidenheid aan genetische mutaties en factoren.

De mogelijke ontwikkeling van verdere mutaties en de veranderende factoren die zich in de loop van de ziekte kunnen voordoen, moeten worden overwogen wanneer beslissingen over de behandeling worden genomen. Naarmate de responspercentages en de duur van de behandeling toenemen en het inzicht in CLL toeneemt, kunnen patiënten te maken krijgen met een langere duur van de behandeling, een grotere blootstelling aan therapieën en een langer contact met de toxiciteit van de therapieën. Onderzoek is nodig om de behandelingsstrategieën te optimaliseren om de toxiciteit te beperken en de algehele kwaliteit van leven te verhogen. Omdat patiënten nog vele jaren met CLL moeten leven, zijn er aanvullende behandelingsopties nodig – die de behandelingen vereenvoudigen met minder bijwerkingen en toxiciteit en die gericht zijn op agressieve, recidief of refractaire ziekte. Verder onderzoek om een farmacologisch geneesmiddel te vinden en om meer te weten te komen over de oorzaak en preventie is ook nodig.

1. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Een klinische evaluatie van de International Lymphoma Study Group classificatie van non-Hodgkin lymfoom. Blood. 1997;89(11):3909-3918.
2. Hallek M. Chronische lymfocytaire leukemie: 2017 update over diagnose, risicostratificatie, en behandeling. Am J Hematol. 2017;92(9):946-965. doi: 10.1002/ajh.24826.
3. Over chronische lymfocytische leukemie. American Cancer Society website.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8679.00.pdf. Bijgewerkt op 10 mei 2018. Accessed July 18, 2018.
4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Richtlijnen voor de diagnose en behandeling van chronische lymfatische leukemie: een rapport van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-5456. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronische lymfocytaire leukemie/klein lymfocytair lymfoom, versie 2.2019. National Comprehensive Cancer Network-website. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf. Bijgewerkt op 5 oktober 2018. Accessed October 18, 2018.
6. Cancer stat facts: Leukemie – chronische lymfocytische leukemie. NIH/National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program website.seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed November 7, 2018.
7. Scarfò L, Ferreri AJ, Ghia P. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;104:169-182. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.06.003.
8. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21442.
9. Goldin LR, Björkholm M, Kristinsson SY, Turesson I, Landgren O. Verhoogd risico op chronische lymfocytaire leukemie en andere indolente non-Hodgkin-lymfomen bij familieleden van patiënten met chronische lymfocytaire leukemie. Haematologica. 2009;94(5):647-653. doi: 10.3324/haematol.2008.003632.
10. Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Medische geschiedenis, levensstijl, familiegeschiedenis, en beroepsmatige risicofactoren voor chronische lymfocytaire leukemie/klein lymfocytair lymfoom: het InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr. 2014;2014(48):41-51. doi: 10.1093/jncimonographs/lgu001.
11. Shanafelt TD, Rabe KG, Kay NE, et al. Leeftijd bij diagnose en het nut van prognostische testen bij patiënten met chronische lymfocytische leukemie. Kanker. 2010;116(20):4777-4787. doi: 10.1002/cncr.25292.
12. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454-462. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
13. Chronische lymfocytaire leukemie behandeling (PDQ)-health professional version. NIH/National Cancer Institute website. cancer.gov/types/leukemia/hp/cll-treatment-pdq. Bijgewerkt op 7 februari 2018. Accessed July 18, 2018.
14. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206.
15. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Klinische staging van chronische lymfatische leukemie. Blood. 1975;46(2):219-234.
16. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al; ESMO Guidelines Committee. Chronische lymfocytaire leukemie: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(suppl 5):v78-v84. doi: 10.1093/annonc/mdv303.
17. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphoma Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
18. Benjamini O, Jain P, Trinh L, et al. Second cancers in patients with chronic lymphocytic leukemia who received frontline fludarabine, cyclophosphamide and rituximab therapy: distribution and clinical outcomes. Leuk Lymfoom. 2015;56(6):1643-1650. doi: 10.3109/10428194.2014.957203.
19. Cheson BD, Byrd JC, Rai KR, et al. Novel targeted agents and the need to refine clinical end points in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(23):2820-2822. doi: 10.1200/JCO.2012.43.3748.
20. Chanan-Khan A, Miller KC, Lawrence D, et al. Tumor flare reaction associated with lenalidomide treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia predicts clinical response. Cancer. 2011;117(10):2127-2135. doi: 10.1002/cncr.25748.
21. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Vroege resultaten van een chemo-immunotherapieregime van fludarabine, cyclofosfamide en rituximab als initiële therapie voor chronische lymfocytische leukemie. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079-4088. doi: 10.1200/JCO.2005.12.051.
22. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Behandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab leidt tot ziektevrije overleving op lange termijn bij chronische lymfatische leukemie met een IGHV-mutatie. Blood. 2016;127(3):303-309. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
23. Imbruvica . Sunnyvale, CA: Pharmacyclics LLC; 2018. imbruvica.com/docs/librariesprovider7/default-document-library/prescribing-information.pdf. Accessed November 7, 2018.
24. Calquence . Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2017. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/210259s000lbl.pdf. Accessed November 7, 2018.
25. Venclexta . North Chicago, IL: AbbVie Inc; 2018. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208573s000lbl.pdf. Accessed November 7, 2018.
26. Zydelig . Foster City, CA: Gilead Sciences Inc; 2018. gilead.com/~/media/CF1E73FFB80B42E2A39F9F5758DB3001.ashx. Accessed November 7, 2018.
27. Copiktra . Needham, MA: Verastem Inc; 2018. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211155s000lbl.pdf. Accessed November 7, 2018.