WAARSCHUWINGEN
Het is belangrijk om te erkennen dat fatale en niet-fatale leveraandoeningen van een idiosyncratisch of overgevoeligheidstype kunnen voorkomen met Dantrium-therapie.
Bij aanvang van de Dantrium-therapie is het wenselijk leverfunctie-onderzoeken (SGOT, SGPT, alkalinefosfatase, totaal bilirubine) uit te voeren voor een uitgangswaarde of om vast te stellen of er sprake is van een reeds bestaande leveraandoening. Indien leverafwijkingen op de uitgangswaarde bestaan en bevestigd worden, bestaat er een duidelijke mogelijkheid dat de kans op hepatotoxiciteit doorDantrium toeneemt, hoewel deze mogelijkheid nog niet is vastgesteld.
Leverfunctieonderzoeken (bv. SGOT of SGPT) moeten met geschikte tussenpozen worden uitgevoerd tijdens de behandeling metDantrium. Alleen wanneer de voordelen van het geneesmiddel voor de patiënt van groot belang zijn geweest, moet worden overwogen de behandeling te hervatten of te staken. Bij sommige patiënten zijn de laboratoriumwaarden weer normaal geworden na voortzetting van de therapie, bij andere niet.
Als symptomen optreden die passen bij hepatitis, vergezeld van afwijkingen in de leverfunctietests of geelzucht, moet de behandeling met Dantrium worden stopgezet. Indien veroorzaakt door Dantrium en in een vroeg stadium ontdekt, zijn de leverfunctiestoornissen gewoonlijk weer normaal geworden na het staken van het geneesmiddel. De Dantrium-therapie is hervat bij enkele patiënten die klinische en/of laboratoriumindicaties van hepatocellulair letsel hebben ontwikkeld. Indien de therapie wordt hervat, mag dit alleen worden geprobeerd bij patiënten die Dantrium duidelijk nodig hebben en alleen nadat de vroegere symptomen en laboratoriumafwijkingen zijn verdwenen. De patiënt moet in het ziekenhuis worden opgenomen en het geneesmiddel moet opnieuw worden toegediend in zeer kleine en geleidelijk toenemende doses. Het laboratorium moet regelmatig worden gecontroleerd en het geneesmiddel moet onmiddellijk worden teruggetrokken als er aanwijzingen zijn dat de lever opnieuw wordt aangetast.
Dantrium moet met bijzondere voorzichtigheid worden gebruikt bij vrouwen en patiënten ouder dan 35 jaar, omdat de kans op door het geneesmiddel veroorzaakte, mogelijk fatale, hepatocellulaire aandoeningen in deze groepen groter lijkt.Spontane meldingen wijzen op een hoger percentage leveraandoeningen met fatale afloop bij oudere patiënten die Dantrium kregen. De meerderheid van deze gevallen werd echter gecompliceerd door verstorende factoren zoals intercurrente ziekten en/of gelijktijdige mogelijk hepatotoxische medicatie (zie subsectie Geriatrisch gebruik).
Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen
De veiligheid van Dantrium op lange termijn bij mensen is niet vastgesteld. Chronisch onderzoek bij ratten, honden en apen met doses van meer dan 30 mg/kg/dag vertoonde groei- of gewichtsafname en tekenen van hepatopathie en mogelijk occlusienefropathie, die alle omkeerbaar waren na het staken van de behandeling. Bij vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten die 18 maanden lang dantroleennatrium kregen toegediend in doses van 15, 30 en 60 mg/kg/dag, was er sprake van een verhoogde incidentie van goedaardige en kwaadaardige mammatumoren in vergelijking met gelijktijdige controles. Bij de hoogste dosis was er een toename van de incidentie van goedaardige lymfatische neoplasmata. In een 30 maanden durend onderzoek met dezelfde doses, eveneens bij Sprague-Dawley-ratten, veroorzaakte dantroleennatrium een afname van het tijdstip waarop borstklieren neoplasmata begonnen te vertonen. Vrouwelijke ratten bij de hoogste dosis vertoonden een verhoogde incidentie van leverlymfangiomen en leverangiosarcoma’s.
Het enige geneesmiddelgerelateerde effect dat werd waargenomen in een 30 maanden durend onderzoek bij Fischer-344 ratten was een dosisgerelateerde vermindering van de aanvangstijd van borst- en teelbaltumoren. Een onderzoek van 24 maanden bij HaM/ICR-muizen leverde geen aanwijzingen voor carcinogene activiteit op. Carcinogeniteit bij de mens kan niet volledig worden uitgesloten, zodat dit mogelijke risico van chronische toediening moet worden afgewogen tegen de voordelen van het geneesmiddel (d.w.z, na een korte proef) voor de individuele patiënt.
Dantroleennatrium heeft positieve resultaten opgeleverd in de Ames S. Typhimurium bacteriële mutagenesetest in de aanwezigheid en afwezigheid van een leveractiverend systeem.
Zwangerschap
Zwangerschapscategorie C
Er zijn geen adequate voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met Dantrium. Het is ook niet bekend of Dantrium dodelijke schade kan veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend of het reproductievermogen kan beïnvloeden. Dantrium mag alleen aan een zwangere vrouw worden gegeven indien dit duidelijk nodig is.
Labor And Delivery
In één niet-gerandomiseerd open-labelonderzoek kregen 21 zwangere patiënten gedurende 2 tot 10 dagen voor de bevalling profylactisch oraal Dantrium100 mg per dag toegediend. Dantroleen passeerde gemakkelijk de placenta met maternale en foetale bloedspiegels die ongeveer gelijk waren bij de bevalling; neonatale spiegels daalden vervolgens met ongeveer 50% per dag gedurende 2 dagen alvorens scherp te dalen. Bij lage doses werden geen neonatale ademhalings- en neuromusculaire bijwerkingen waargenomen. Meer gegevens, bij hogere doses, zijn nodig voordat meer definitieve conclusies kunnen worden getrokken.
Zogende moeders
Dantrium mag niet worden gebruikt bij zogende moeders.
Gebruik bij pediatrische patiënten
De veiligheid op lange termijn van Dantrium bij pediatrische patiënten jonger dan 5 jaar is niet vastgesteld. Vanwege de mogelijkheid dat nadelige effecten van het geneesmiddel pas na vele jaren duidelijk worden, is een baten-risicoafweging van het gebruik van Dantrium op lange termijn bijzonder belangrijk bij pediatrische patiënten.
Geriatrisch gebruik
Bij klinische studies van Dantrium waren niet voldoende personen van 65 jaar en ouder betrokken om vast te stellen of zij anders reageren dan jongere personen. Andere gerapporteerde klinische ervaring in de literatuur heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld. In het algemeen dient men voorzichtig te zijn met de dosering voor een oudere patiënt, gezien de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en van gelijktijdige ziekte of andere medicatietherapie. Zoals bij alle patiënten die Dantrium krijgen, wordt aanbevolen dat oudere patiënten de laagste dosis krijgen die verenigbaar is met een optimale respons. Spontane meldingen suggereren een hoger percentage leveraandoeningen met fatale afloop bij oudere patiënten die Dantrium krijgen. De meerderheid van deze gevallen werd echter gecompliceerd door verstorende factoren zoals intercurrente ziekten en/of gelijktijdige potentieel hepatotoxische medicaties (voor details over hepatotoxiciteit en het beheer ervan, zie de rubrieken “Black Box” en “Waarschuwingen”).
VOORZORGSMAATREGELEN
Dantrium moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde longfunctie, in het bijzonder bij patiënten met obstructieve longziekte, en bij patiënten met een ernstig verminderde hartfunctie als gevolg van een hartziekte. Dantrium wordt geassocieerd met pleurale effusie met bijbehorende eosinofilie. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere leverziekte of -disfunctie (zie WAARSCHUWINGEN).