Subcorneale pustuleuze dermatose (ziekte van Sneddon-Wilkinson) die optreedt in associatie met nodaal marginaal zone lymfoom: A case report
Mondhipa Ratnarathorn1, Jeffrey Newman MD PhD2
Dermatology Online Journal 14 (8): 6
1. UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA. [email protected]
2. Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA. [email protected]
Abstract
De ziekte van Sneddon-Wilkinson of subcorneale pustuleuze dermatose (SPD) is een zeldzame, goedaardige inflammatoire huidaandoening met onbekende etiologie. SPD is geassocieerd met verschillende systemische aandoeningen, waaronder immunoglobinopathieën en lymfoproliferatieve aandoeningen. Het verband tussen SPD en immuundisfunctie is waarschijnlijk niet incidenteel, hoewel het nog steeds een mysterie blijft of de geassocieerde gammopathieën primair of secundair zijn voor de pathogenese van de ziekte. Hier rapporteren wij het eerste geval van SPD in associatie met marginaal zone lymfoom.
Clinisch beloop
Een 45-jarige vrouw kwam in november 2004 in onze universiteitspraktijk en klaagde over een pijnlijke, jeukende en wijdverspreide huiduitslag gedurende 5 maanden. De uitslag begon rond haar kraag en breidde zich vervolgens uit naar de inframammaire plooien. Afgezien van de pijnlijke huiduitslag was de patiënte in haar gebruikelijke goede gezondheid en gebruikte ze geen medicijnen, behalve hydrocodon met acetaminofen voor huidpijn.
Lichamelijk onderzoek toonde pustuleuze, korstige, erythemateuze, scherp gemarginaliseerde plaques aan, geconcentreerd in huidplooien, waaronder de nekbasis en de huid van de onderborst. De differentiële diagnose omvatte subcorneale pustuleuze dermatose (ziekte van Sneddon-Wilkinson), pemphigus folliaceus, pustuleuze psoriasis, en IgA-pemphigus. Er werden biopsieën genomen voor lichtmicroscopisch en immunofluorescerend onderzoek.
Histopathologisch onderzoek toonde acantholytische subcorneale vesiculo-bulleuze dermatitis met neutrofielen aan. Het immunofluorescentiemonster toonde alleen korrelige C3 en zwakke lineaire IgA-kleuring op de dermale-epidermale overgang. Gezien de context van een subcorneale pustuleuze morfologie op lichtmicroscopie, werden deze bevindingen echter als niet-specifiek beoordeeld. Op basis van de klinische en histopathologische kenmerken werd de diagnose subcorneale pustuleuze dermatitis (SPD, ziekte van Sneddon-Wilkinson) gesteld.
Laboratoriumonderzoek toonde milde anemie (hematocriet=31,2%, normaal bereik=34-48%), trombocytose (aantal bloedplaatjes=480 x 10³ cellen per microliter, normaal bereik=130-400 x 10³ cellen per microliter), en milde hypoalbuminemie (albumine=3,3 g/dl, normaal bereik=3,4-4,8 g/dl). De rest van het volledige bloedbeeld en de serumchemie waren normaal.
SPD wordt veel gerapporteerd in associatie met plasmacel dyscrasie. Onderzoek van de serum proteïne elektroforese (SPEP) toonde een vage banding in het immunoglobuline gamma (IgG) gebied. Daaropvolgende immunofixatie toonde zowel IgG kappa als IgG lambda, wat de productie van monoklonale immunoglobulinen tegengaat. De urine-eiwitelektroforese (UPEP) werd niet uitgevoerd omdat de urine negatief testte op eiwit.
Na controle van een normaal niveau van glucose-6-fosfaat dehydrogenase, werd onze patiënte gestart met dapsone in een dosering van 200 mg per dag en fluocinonide zalf tweemaal daags. Een maand later waren haar huidbevindingen verergerd met pustel-studded plaques die naar schatting 50 procent van het lichaamsoppervlak bedekten. Bovendien was het hematocriet gedaald tot een niveau van 25 procent. Gezien de slechte initiële respons en de verergerde anemie, werd dapsone gestaakt ten gunste van prednison 60 mg per dag en acetretine 25 mg per dag; de topische corticosteroïden werden gecontinueerd.
Een maand later werd een gedeeltelijke respons waargenomen met opdroging en afschilfering van veel van de voorheen pustuleuze plaques. De dosering acitretine werd verhoogd tot 50 mg per dag en de dosering prednison werd verlaagd tot 40 mg per dag, gevolgd door een langzame afbouw. Gedurende de volgende 2 maanden bleef ze gestaag verbeteren, maar niet helder, op een dosering van 50 mg acitretine per dag.
Daarna werd de patiënte gedurende 6 maanden niet meer opgevolgd. Zij verlaagde haar acitretine dosering tot 25 mg/dag gedurende deze periode. Haar ziekte vertoonde een matige controle met erytheem en schilfering op de romp, handpalmen en voetzolen.
Bij hervatting van de zorg toonde het laboratoriumonderzoek een daling van het aantal witte bloedcellen tot 2,5 X 10³ cellen per microliter (normaal bereik 4,5 X 10³ tot 11 X 10³). Bovendien daalde het absolute aantal neutrofielen tot 0,72 X 10³ cellen per microliter (normaal bereik 1,8 X 10³ tot 7,7 X 10³). Eerdere metingen waren allemaal binnen het normale bereik. Het aantal lymfocyten lag in het normale bereik. Na bevestiging van het resultaat werd een vermoedelijke diagnose van geneesmiddel-gerelateerde neutropenie gesteld en werd acitretine teruggetrokken. Colchicine therapie werd ingesteld in een dosering van 0,6 mg 3 maal daags in aanvulling op fluocinonide zalf.
De volgende 3 maanden verslechterde de SPD van onze patiënte gestaag zonder herstel van het aantal witte bloedcellen of het absolute aantal neutrofielen. Zij werd opnieuw gestart met acitretine en de colchicine werd gestaakt.
Bij de beenmergbiopsie werd een monotypische populatie B-lymfocyten geïdentificeerd die CD19, CD5, CD20, FMC7 en lambda-lichtketen tot expressie brachten. Volgens morfologische criteria was de abnormale populatie consistent met een lymfocytair lymfoom. De cyclin-D1 was negatief, verzachtend tegen mantelcellymfoom. CD25 en CD103 waren negatief, wat hairy cell lymfoom uitsluit. Cytogenetische studies toonden trisomie aan op chromosoom 12. De patiënt onderging ook computergestuurde tomografie van de borst, buik en bekken. Vergrote lymfeklieren werden geïdentificeerd in de bilaterale axilla, mediastinum, gastrohepatische ligament, retroperitoneum, omentum, langs de iliacale arteriën, en in de inguinale regio. Vette infiltratie van de lever werd vermoed. De milt leek normaal. Alles bij elkaar genomen, zijn de bevindingen het meest consistent met de diagnose van nodaal marginaal zone lymfoom.
De diagnose marginaal zone-lymfoom werd in april 2006 gesteld en de behandeling met rituximab (anti-CD20, een B-lymfocyt marker) werd gestart. Rituximab is een chimeer monoklonaal antilichaam dat zich richt tegen het B cel antigeen CD20. CD20 komt tot expressie in alle stadia van normale B-lymfocyten, evenals in de meeste B-cellymfomen. De lymfotoxische effecten van rituximab, waaronder directe signalering van apoptose, complementactivering en celgemedieerde cytotoxiciteit , verhinderen de differentiatie van B-lymfocyten in plasmacellen en de daaropvolgende generatie van antilichamen, zoals IgA.
Na 1 jaar behandeling, hoewel het lymfoom van de patiënte weinig radiografische respons vertoonde, werd de cutane eruptie meer handelbaar. Hoewel de verbetering van haar SPD een afname in de natuurlijke geschiedenis van de aandoening zou kunnen vertegenwoordigen, is het verleidelijk te speculeren dat het rituximab een rol heeft gespeeld. Aangezien het grootste deel van de tumor van onze patiënte slecht op de therapie reageerde, is het onwaarschijnlijk dat de waargenomen verbeteringen verband houden met de anti-tumor effecten van het geneesmiddel. In plaats daarvan stellen wij dat anti-CD20 targeting van een niet-neoplastische B cel kloon de verbetering van de huidziekte heeft gemedieerd.
De patiënte wordt momenteel nog steeds klinisch gevolgd. Haar chronische huidaandoening is stabiel en onder controle met 50 mg acitretine per dag, afgewisseld met 25 mg acitretine per dag. Simvistatine in een dosis van 20 mg per dag werd onlangs aan haar medicatie toegevoegd om de hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie te behandelen die het gevolg zijn van haar acitretinegebruik. De behandeling van het nodale marginale zone lymfoom wordt nog steeds uitgevoerd met rituximab door haar oncoloog in een ander ziekenhuis.
Discussie
Sneddon-Wilkinson of subcorneale pustuleuze dermatose (SPD) is een zeldzame, goedaardige inflammatoire huidaandoening van onbekende etiologie. SPD, oorspronkelijk beschreven in 1956, komt voor bij mensen van alle etnische achtergronden en vaker bij vrouwen van middelbare en oudere leeftijd.
SPD wordt geclassificeerd als een neutrofiele dermatose. Het presenteert zich met chronische, recidiverende vesiculopustuleuze erupties. De laesies groeien uit tot ringvormige, circinate of serpingineuze patronen, met een voorkeur voor de romp en intertrigineuze gebieden, waaronder de oksels, liezen en submammaire regio’s. Histopathologisch is het kenmerk van SPD een strikt subcorneale pustel gevuld met polymorfonucleaire leukocyten. De onderliggende epidermis is over het algemeen gespaard en vertoont minimale spongiose of acantholyse.
In het algemeen wordt aangenomen dat SPD het gevolg is van een abnormaal cytokineprofiel secundair aan immunologische disfunctie. Verhoogde niveaus van de neutrofiele chemoattractanten interleukine-8 en leukotriene B4, samen met het complement fragment C5a en zijn metaboliet C5a des Arg zijn geïsoleerd in puistige extracten van gevallen van SPD. Overdreven activatie van leukocyten, waarschijnlijk via normale signaalwegen, leidt tot neutrofiele infiltratie gevolgd door weefselvernietiging. Ondanks vele pogingen is er nog geen infectieuze agent of andere immunogene trigger geïdentificeerd bij SPD-patiënten.
Immunofluorescentie is klassiek negatief bij SPD. Er zijn echter gevallen bekend met klinische kenmerken van SPD en positieve immunofluorescentie van IgA beperkt tot de bovenste epidermis. Het doelwit van deze IgA-autoantilichamen is desmocolline 1 . Gekenmerkt door intra-epidermale neutrofiele pustels en intercellulaire IgA-afzetting, lijkt deze aandoening op IgA-pemphigus. De subcorneale laesies kunnen wijdverspreid zijn en ook de hoofdhuid en het gelaat omvatten, plaatsen die gewoonlijk gespaard blijven bij klassieke SPD. Deze gevallen vormen een subgroep en worden aangeduid als subcorneale pustuleuze dermatose type IgA pemphigus en IgA pemphigus: type SPD. Onze patiënt vertoonde geen intra-epidermale kleuring. De IgA- en C3-reactiviteit, die alleen op de dermo-epidermale overgang werd waargenomen, werd als achtergrondintensief beschouwd. Dus, volgens immunofluorescente criteria, vertoonde onze patiënt klassieke SPD.
SPD presenteert zich vaak met verschillende systemische aandoeningen, waaronder immunoglobinopathieën en lymfoproliferatieve aandoeningen, zoals IgA multipel myeloom. Andere gerapporteerde associaties zijn CD30+ anaplastisch grootcellig lymfoom, niet-kleincellige longkanker, apudoom, reumatoïde artritis, hyperthyreoïdie, en mycoplasma pneumoniae infectie. Het verband tussen SPD en immuundisfunctie is waarschijnlijk niet incidenteel, hoewel het een mysterie blijft of de geassocieerde gammopathieën primair of secundair zijn aan de pathogenese van de ziekte. Hier rapporteren wij het eerste geval van SPD in associatie met marginaal zone lymfoom. Hoewel onze patiënte geen serologisch bewijs vertoonde van de plasmaceldyskrasieën die gewoonlijk geassocieerd worden met SPD, toonde nadere analyse van haar laboratoriumwerk aan dat ze aanhoudende neutropenie had. Nadat medicatie als oorzaak was uitgesloten, bracht verdere evaluatie de onderliggende ziekte aan het licht. Hoewel een negatieve immuno-elektroforese test geruststellend kan zijn voor de clinicus, is de mogelijkheid van een onderliggende lymfoproliferatieve ziekte dus niet uitgesloten en moet men waakzaam blijven.
Er is geen genezing voor SPD; palliatieve behandeling is gericht op het anti-neutrofiele sulfon, dapson. Andere therapieën zijn etretinaat, acitretine, PUVA, smal-band UVB, en prednison. Onze patiënte had geen gunstige reactie op dapsone, maar verbeterde wel op acetretine en topische steroïden met hoge potentie.
Verder onderzoek naar de etiologie en pathogenese van deze neutrofiele dermatose zal waardevolle inzichten verschaffen in de mechanismen van de auto-immuun paraneoplastische syndromen. Inzicht in het klinisch profiel van SPD en zijn systemische associaties zal mogelijk de vroege diagnose van immuundisfuncties via hun dermatologische manifestaties mogelijk maken en de selectie en behandeling van deze systemische aandoeningen verbeteren.
1. Arzoo K, Sadeghi S, Liebman HA. Behandeling van refractaire antilichaam gemedieerde autoimmuun aandoeningen met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam (rituximab). Ann Rheum Dis 2002;61;922-924. PubMed
2. Sneddon IB, Wilkinson D. Subcorneal pustular dermatosis. Br J Dermatol 1956;68:385-94. PubMed
3. Hensley C, Caughman SW. Neutrofiele dermatosen geassocieerd met hematologische aandoeningen. Klinieken in de dermatologie 2000;18:355-367. PubMed
4. Takematsu H, Tagami H. Kwantificering van chemotactische peptiden (C5a anafylatoxine en IL-8) in psoriatische laesionale huid. Arch Dermatol 1993;129:74-80. PubMed
5. Yasuda H, Kobayashi H, Hashimoto T, Itoh K, Yamane M, Nakamura J. Subcorneale pustuleuze dermatose type IgA pemphigus: demonstratie van autoantilichamen tegen desmocolline-1 en klinisch overzicht. Br J Dermatol 2000;143:144-148. PubMed
6. Niimi Y, Kawana S, Kusunoki T. IgA pemphigus: A case report and its characteristic clinical features compared with subcorneal pustular dermatosis. J Am Acad Dermatol 2000;43:546-549. PubMed
7. Reed J, Wilkinson J. Subcorneal Pustular Dermatosis. Klinieken in de dermatologie 2000;18:301-313. PubMed