SRS leidt tot een breed spectrum van abnormale lichamelijke kenmerken en functionele afwijkingen. Multidisciplinaire follow-up en vroegtijdige, specifieke, interventie zijn noodzakelijk voor een optimale behandeling van deze groep patiënten.
4 Aanbeveling
4.1 Patiënten met SRS dienen multidisciplinaire zorg te krijgen in een expertisecentrum op het gebied van SRS in afstemming met hun lokale centrum. Het multidisciplinaire team moet bestaan uit pediatrische subspecialisten zoals een endocrinoloog (coördinator), gastro-enteroloog, diëtist, klinisch geneticus, craniofaciaal team, orthopedisch chirurg, neuroloog, spraak- en taaltherapeut en psycholoog. (A+++)
Vroegtijdige voeding en voedingsondersteuning
De typische neonaat met SRS heeft lengte SDS lager dan gewicht SDS; maar na de geboorte, als gevolg van slechte eetlust, voedingsmoeilijkheden en gastro-intestinale problemen, daalt het gewicht SDS onder de lengte SDS4,17,73,81. Na verloop van tijd kan progressief falen van de groei resulteren in een calorie-gerelateerd lengte tekort4,15,82.
Voedingsmoeilijkheden en falen van de groei komen aanzienlijk vaker voor bij patiënten met SGA dan bij kinderen met SGA maar niet met SRS4,17. Het niet gedijen bij kinderen met SRS is waarschijnlijk te wijten aan een combinatie van factoren, waaronder voedingsproblemen (slechte eetlust, oromotorische problemen en de daaruit voortvloeiende lage calorie-inname) en functionele en structurele maag-darmproblemen. Spijsverteringsproblemen of ondervoeding komen bij meer dan 70% van de patiënten met SRS82 voor, waaronder ernstige gastro-oesofageale reflux bij 55%, wat vaak resulteert in aanhoudend braken na de leeftijd van 1 jaar. Constipatie komt ook vaak voor, vooral na de leeftijd van 2 jaar82. Cyproheptadine, gebruikt als eetlustopwekker, verbetert de gewichtstoename bij andere pediatrische aandoeningen83,84; specifiek onderzoek naar het gebruik bij SRS is echter nodig voordat het bij deze patiënten kan worden aanbevolen.
De belangrijkste therapeutische doelen voor de eerste 2 levensjaren bij patiënten met SRS zijn voedingsondersteuning, preventie van hypoglykemie en herstel van een eventueel caloriegerelateerd lengte- of hoogtetekort, dat moet worden aangepakt voordat met GH-therapie wordt begonnen (zie de volgende paragrafen over preventie van hypoglykemie en GH-therapie). Zorgvuldige monitoring is echter nodig, vooral tijdens niet-volitionele voeding, omdat een snelle inhaalgewichtstoename bij kinderen die SGA geboren zijn in verband is gebracht met een verhoogd risico op metabole en cardiovasculaire ziekten op latere leeftijd85.
Kinderen met SRS hebben een abnormale lichaamssamenstelling met een lage spiermassa, en zijn meestal licht voor hun lengte of lengte3,15,86,87. Onze ervaring is dat het doel voor een gezonde voedingstoestand smal is en afhankelijk is van de individuele aangeboren spiermassa en dat zelfs lichte overvoeding (bijvoorbeeld een gewicht >90% van het ideale gewicht voor lengte of lengte) de relatieve vetmassa snel kan doen toenemen. Voorgestelde doelen voor kinderen in de leeftijd van 2-4 jaar die zich voorbereiden op GH-therapie zijn: gewicht 75-85% van het 50e percentiel gewicht voor lengte of lengte en/of BMI 12-14 kg/m2, met gebruik van lengtematen aan de lange kant als er een opmerkelijke beenlengte discrepantie wordt gevonden (zie volgende sectie over GH-therapie). Een gewicht lager dan 70% van het ideale gewicht voor lengte of lengte brengt de groeisnelheid in gevaar, ondanks GH-behandeling. Voor kinderen > van 4 jaar zal de optimale streef BMI afhangen van hun spiermassa. Twee groepen patiënten vormen een uitzondering op deze observatie. Ten eerste, bij patiënten met 11p15 LOM die een zeer lage spiermassa en aanzienlijke lichaamsasymmetrie hebben, kan een lagere BMI voldoende zijn (11-12 kg/m2). Ten tweede, voor patiënten met upd(7)mat met een bijna normale spiermassa, zou een hogere BMI acceptabel kunnen zijn (14-15 kg/m2).
5 Aanbevelingen
5.1 Voor voedingsdoelen in de eerste levensjaren, bevelen wij voedingssuppletie* aan met bewustzijn van mogelijke gevaren van een snelle postnatale inhaalslag die leidt tot een later verhoogd metabool risico. (A+++)
5.2 Vraag naar en/of screen vroegtijdig op dysmotiliteit van de darmen (gastro-oesofageale reflux, vertraagde maaglediging en constipatie) bij alle kinderen. (A+++)
5.3 Diagnose en behandeling van eventuele oromotorische en/of sensorische problemen die de orale voedselopname beïnvloeden. (A+++)
5.4 Bij patiënten met ernstig falen van de voeding, die niet reageren op de standaardzorg, moeten anatomische of functionele aandoeningen van het maagdarmkanaal, zoals malrotatie, worden uitgesloten. (A+++)
5.5 Vermijd enterale voeding via een nasogastrische of gastrostomiesonde bij een kind dat in staat is om te eten en waarbij er voldoende voedingssuppletie is. (A+++)
5.6 Overweeg bij extreme voedingsmoeilijkheden of gastro-oesofageale reflux enterale voeding via een gastrostomiebuis (met of zonder fundoplicatie) of low-profile transgastrische jejunostomie als laatste redmiddel ter bescherming tegen hypoglykemie en/of ondervoeding. (A+++)
5.7 Voorkom in geval van enterale voeding overmatige gewichtstoename bij zowel vrijwillig als niet-volitioneel gevoede kinderen. (A++)
*Weinig spiermassa maakt typische BMI-doelstellingen overdreven in deze populatie. Doelstellingen die momenteel in sommige centra worden gebruikt zijn: Waterlow score 75-85% (Ref. 88); gewicht-voor-lengte SDS -2 tot -1 in het eerste levensjaar; BMI streefwaarde SDS tussen -2 tot -1 na het eerste levensjaar.
Preventie van hypoglykemie
jonge kinderen met SRS, vooral onder de leeftijd van 5 jaar, hebben een lage spier- en levermassa, een onevenredig grote hersenen-voor-lichaamsgrootte en voedingsmoeilijkheden, die allemaal hun risico op nuchtere hypoglykemie en de mogelijke neurocognitieve gevolgen ervan vergroten. De incidentie van hypoglykemie bij deze kinderen is ongeveer 27%20, met een hoge frequentie van spontane, asymptomatische nachtelijke hypoglykemie89.
Monitoring van het niveau van urine ketonen is meestal effectief in het voorkomen van hypoglykemie gerelateerd aan vasten, activiteit of ziekte. Deze meting kan worden gebruikt om de ‘veilige vastentijd’ voor een kind te bepalen, die met de leeftijd zal veranderen. Nachtelijke hypoglykemie kan worden voorkomen door aan de laatste avondvoeding hetzij glucosepolymeer met een hoog moleculair gewicht (voor zuigelingen jonger dan 10 maanden) hetzij ongekookt maïszetmeel (voor oudere zuigelingen en kinderen die een bijzonder risico lopen) toe te voegen. Tandhygiëne is belangrijk omdat complexe koolhydraten gaatjes kunnen bevorderen90. Ernstige, nuchtere en niet-ketotische hypoglykemie moet altijd worden vastgesteld en nader worden onderzocht.
Bij episoden van preoperatieve nuchtere of febriele ziekte kan intraveneuze glucose (10% dextrose) nodig zijn. Kinderen met SRS hebben mogelijk langere perioden van darmrust nodig dan kinderen met SGA maar geen SRS voordat zij orale of enterale voeding krijgen, vanwege hun darmdysmotiliteit en intrinsieke voedingsstoornissen. Vóór ontslag is het raadzaam om na ten minste 12 uur voeding, zonder intraveneuze ondersteuning, geen ketonurie meer te hebben. Wanneer hypoglykemie een probleem blijft, moet vroegtijdige GH-therapie worden overwogen91,92 (zie volgende paragraaf over GH-therapie).
6 Aanbevelingen
6.1 Monitoring op ketonurie thuis is nuttig om te bepalen welke kinderen interventie nodig hebben voor dreigende hypoglykemie. (A++)*
6.2 Ontwikkel een plan met de lokale kinderarts en spoedeisende hulp van het kind voor snelle opname en intraveneuze dextrosebehandeling wanneer het kind ziek is. (A++)
6.3 Neem kinderen met SRS vroegtijdig in het verloop van een ziekte die gepaard gaat met ketonurie of hypoglykemie op in het ziekenhuis en ontsla ze pas als ze metabolisch stabiel zijn en adequaat gevoed kunnen worden. (A++)
6.4 Glucagon wordt niet aanbevolen om hypoglykemie te corrigeren, vanwege de slechte glycogeenreserves en het beperkte vermogen tot gluconeogenese. (A+++)
6.5 Voorzie ouders van een begeleidingsplan voor noodgevallen bij ziekte. (A+++)
6.6 Leer ouders hoe ze tekenen van hypoglykemie kunnen herkennen, ketonen kunnen meten, de ‘veilige vastentijd’ voor hun kind kunnen bepalen, hypoglykemie kunnen voorkomen met complexe koolhydraten en vasten buiten een gecontroleerde omgeving kunnen vermijden. (A+++)
6.7 In ernstige gevallen van nuchtere hypoglykemie, waarbij andere oorzaken zijn uitgesloten en andere alternatieven niet effectief zijn, overwegen:
-
Vroege start van GH-therapie ter ondersteuning van glucosebronnen (toename spiermassa en gluconeogenese) (A++)
- Plaatsing van een gastrostomiebuis of jejunostomiebuis. (A++)
*Kinderen met een voorgeschiedenis van hypoglykemie die geen adequate ketonrespons hebben, hebben formele nuchtere onderzoeken nodig.
Chirurgie en anesthesie
Elke operatie moet zorgvuldig worden gepland vanwege het verhoogde risico op nuchtere hypoglykemie bij patiënten met SRS93. Als gevolg van hun verminderde gewicht-lengte verhouding, lage BMI en grote hoofd, lopen jonge patiënten met SRS het risico van hypothermie in een koele operatiekamer94. Veel kinderen met SRS hebben ook een abnormale tandverdeling en een kleine onderkaak, wat het visualiseren van de luchtweg en intubatie beïnvloedt95. Ten slotte is het mogelijk dat jonge kinderen met SRS die ondervoed zijn, niet goed genezen na de operatie96.
7 Aanbevelingen
7.1 Bespreek zaken met betrekking tot SRS van tevoren met de anesthesist en de chirurg. (A+++)
7.2 Overweeg opname de nacht voor de operatie voor vroege toediening van intraveneuze dextrose voor de operatie om ketonurie en hypoglykemie te voorkomen. (A++)
7.3 Indien mogelijk als eerste op de operatielijst inplannen. (A++)
7.4 Bloedglucose controleren en intraveneuze dextrose toedienen tijdens en na de operatie. Ontsla het kind pas als ketonurie afwezig is en het zichzelf kan onderhouden met orale of enterale voeding. (A++)
7.5 Volg het protocol voor intraoperatief temperatuurbehoud dat past bij de grootte van de patiënt, niet bij de leeftijd. (A+++)
7.6 Stel een electieve operatie uit totdat het kind voldoende gevoed is. (B+)
7.7 Wees u bewust van het hoge risico op ondervoeding na een operatie en volg de juiste richtlijnen. (A+)
Groeihormoonbehandeling
Gegevens over de lengte als volwassene bij onbehandelde patiënten met SRS zijn beperkt; SRS wordt echter geassocieerd met een significante afname van de lengte als volwassene (ongeveer -3 SDS; Aanvullende informatie S4 (tabel)). (Ref. 3). SRS is een indicatie voor groeibevorderende GH-behandeling onder de geregistreerde SGA-licentie. Het is vermeldenswaard dat SRS het enige syndroom was dat werd opgenomen in de klinische trials van GH bij korte kinderen die SGA werden geboren, die leidden tot de SGA-indicaties voor GH-therapie van de US FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in respectievelijk 2001 en 200397,98,99,100,101. De resultaten van deze klinische studies valideren derhalve het gebruik van GH voor patiënten met SRS.
In het algemeen hebben klinische studies naar GH-behandeling bij patiënten met SGA (waarin patiënten met SRS waren geïncludeerd) een bevredigende groeirespons en een toename in voorspelde volwassen lengte van 7-11 cm aangetoond bij farmacologische doses van GH97,98,99,100,102. De respons bij patiënten met SRS is echter niet onderzocht totdat in een Nederlands longitudinaal onderzoek de respons op GH werd geanalyseerd bij 62 kinderen met een klinische diagnose van SRS met behulp van de NH-CSS in vergelijking met 227 korte, niet-syndromale kinderen die SGA werden geboren. In het algemeen toonde de studie een vergelijkbare respons op GH bij patiënten met SRS in vergelijking met niet-SRS kinderen die SGA geboren zijn (gemiddelde totale lengte toename van 1,30 SDS en 1,26 SDS, respectievelijk); de uiteindelijk bereikte volwassen lengte bij patiënten met SRS was echter lager (gemiddelde volwassen lengte -2,17 SDS versus -1,65 SDS voor niet-SRS kinderen die SGA geboren zijn)87. Hoewel de gemiddelde lengte bij aanvang van de GH-behandeling bij patiënten met SRS statistisch significant lager was dan bij patiënten zonder SRS, werd aangetoond dat patiënten met alle SRS-subtypes baat hadden bij GH-behandeling, met een trend naar grotere lengtegroei bij patiënten met upd(7)mat of klinische SRS. Daarnaast hebben enkele tussentijdse100,102 en lange termijn103,104 studies zich specifiek gericht op de reactie op GH bij patiënten met SRS, zij het zonder een controlegroep van niet-SRS korte kinderen die SGA geboren zijn. Sterke voorspellers van de korte- en langetermijnrespons op GH waren leeftijd en lengte SDS bij aanvang van de GH-behandeling (beide omgekeerd evenredig gerelateerd)103,104,105. In de studie van Rakover et al.105 van 33 patiënten met SRS ontbraken echter gegevens over de lengte van de volwassene. De gemiddelde totale lengtegroei varieerde van +1,2 tot +1,4 SDS voor GH doses van 35-70 µg/kg per dag, wat vergelijkbaar is met wat bereikt werd bij patiënten met niet-syndromische SGA97,103,104. In 2007 werd in een consensusverklaring over SGA gepleit voor vroegtijdige behandeling met GH bij kinderen met een ernstige groeiachterstand (lengte SDS ≤ 2,5; leeftijd 2-4 jaar; dosis 35-70 µg/kg per dag)106.
Extra potentiële voordelen van GH-behandeling zijn toename van eetlust, vetvrije lichaamsmassa en spierkracht, wat kan resulteren in verbeterde mobiliteit86,107. Bij patiënten met het Prader-Willi-syndroom, een andere inprentingsstoornis, leidt GH-behandeling vanaf de kinderleeftijd tot een toename van de vetvrije massa en de motorische ontwikkeling, en tot een afname van de vetmassa108,109 ; daarom wordt GH-behandeling bij deze aandoening nu vanaf de kinderleeftijd aanbevolen. Kinderen met SRS die <2 jaar oud zijn, hebben meestal een lage spiermassa en hypotonie, vergelijkbaar met patiënten met het Prader-Willi-syndroom15 , en zouden ook baat kunnen hebben bij een vroege GH-behandeling. Verdere studies zijn nodig om deze optie bij patiënten met SRS te onderzoeken.
Klassieke GH-deficiëntie is noch een veel voorkomende, noch een relevante oorzaak van korte gestalte bij SRS, noch is het voorspellend voor de respons op GH-behandeling bij kinderen die SGA zijn geboren103,105,110. Bovendien kan het testen van kinderen met SRS extra risico’s met zich meebrengen gezien het risico van hypoglykemie in verband met het vasten dat nodig is voor GH-testen.
Voor de meeste kinderen met SRS is een toename in lengte van ≥3 cm per jaar de ondergrens van een effectieve responsrange106. De groeireactie hangt af van de leeftijd van de patiënt, de GH-dosis, het tekort aan lengte, de snelheid van gewichtstoename en andere factoren zoals intercurrente ziekte en scoliose.
Het niveau van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF1) in reactie op GH-behandeling bij patiënten met SRS is moeilijk te interpreteren. Kinderen met 11p15 LOM hebben significant hogere IGF1-spiegels dan kinderen met upd(7)mat en andere kinderen die SGA geboren zijn, wat wijst op een element van IGF1-resistentie bij patiënten met 11p15 LOM73,111. Basale serumspiegels van IGF1 in het bovenste kwartiel van het normale leeftijdsgerelateerde bereik of hoger kunnen worden verwacht bij kinderen met SRS, vooral die met 11p15 LOM73. Bij kinderen met 11p15 LOM zijn de serumspiegels van insuline-achtige groeifactor-bindend proteïne 3 (IGFBP3) ook verhoogd111. IGF1-spiegels kunnen aanzienlijk boven het referentiebereik stijgen bij kinderen met SRS die standaard doses GH87,111 krijgen. Nader onderzoek is nodig om te begrijpen hoe de IGF1- en IGFBP3-serumniveaus het best kunnen worden gebruikt om de GH-dosering bij kinderen met SRS en IGF1-resistentie te monitoren.
In uitgebreide reviews over het gebruik van GH bij kinderen die SGA zijn geboren, is geconcludeerd dat GH-behandeling veilig en effectief lijkt te zijn112. Bijwerkingen als gevolg van GH-behandeling komen niet vaker voor bij kinderen met SRS dan bij kinderen met niet-syndromale SGA87,113 en er worden geen specifieke voorzorgsmaatregelen geadviseerd.
8 Aanbevelingen
8.1 Stel GH-behandeling uit totdat calorische tekorten zijn aangepakt. (A++)
8.2 Vermijd GH-stimulatietesten. (A++)
8.3 Doelstellingen van GH-behandeling zijn verbetering van de lichaamssamenstelling (met name de vetvrije massa), de psychomotorische ontwikkeling en de eetlust, vermindering van het risico van hypoglykemie, en optimalisering van de lineaire groei. (A++)
8.4 Behandel zo snel mogelijk met GH; beginnen op 2-4-jarige leeftijd is voor de meerderheid van de patiënten voldoende; er moet echter rekening worden gehouden met de hieronder genoemde uitzonderingen*. (A++)
8.5 Begin met GH in een dosis van ongeveer 35 µg/kg per dag. Gebruik de laagste dosis die resulteert in inhaalgroei. (A+++)
8.6 Beëindig de GH-therapie wanneer de lengte-snelheid <2 cm per jaar is over een periode van 6 maanden en de botleeftijd >14 jaar (vrouwelijke patiënten) of >17 jaar (mannelijke patiënten) is. (A++)
8.7 Als de respons op GH slecht is, evalueer dan opnieuw de onderliggende diagnose, de GH-dosis, de IGF1-respons, de therapietrouw en andere verstorende systemische problemen. (A+++)
8.8 Controleer de circulerende niveaus van IGF1 en IGFBP3 ten minste jaarlijks tijdens de GH-behandeling. (A++)
*GH-behandeling heeft geen specifieke indicatie voor SRS en wordt voorgeschreven onder de SGA-indicatie (lengte SDS -2,5; leeftijd >2-4 jaar; dosis 35-70 µg/kg per dag)106. Uitzonderingen op de huidige SGA-vergunde indicatie die in sommige centra worden gebruikt, omvatten het starten van GH-therapie onder de leeftijd van 2 jaar in geval van: ernstige nuchtere hypoglykemie; ernstige ondervoeding, ondanks voedingsondersteuning, die zal leiden tot gastrostomie als geen verbetering wordt gezien; en ernstige musculaire hypotonie.
Botleeftijdsstijging en puberteit
De gepubliceerde literatuur over de natuurlijke geschiedenis van botleeftijdsstijging bij patiënten met SRS is beperkt. Een vroege vertraging van de botleeftijd wordt gevolgd door een snelle toename van de leeftijd, gewoonlijk rond 8-9 jaar3,81,113 maar soms veel jonger, vooral bij niet-volitioneel overvoede kinderen. Het begin van de puberteit ligt meestal binnen het normale bereik (8-13 jaar bij meisjes en 9-14 jaar bij jongens)114 maar aan de jongere kant van het spectrum3,73,87,115. Adrenarche kan vroeg en agressief zijn in vergelijking met kinderen geboren met niet-SRS SGA, vooral bij die met 11p15 LOM116.
Onze ervaring is dat bij patiënten met SRS en vroege adrenarche, het begin van de centrale puberteit vroeger kan zijn en het tempo sneller dan verwacht. In de afgelopen decennia is in bevolkingsstudies waarin de timing van de normale puberteit werd geanalyseerd, bij meisjes een gemiddelde aanvangsleeftijd van de puberteit van 9,7-10,0 jaar waargenomen114. Als groep lijken meisjes met SRS de centrale puberteit te beginnen op een gemiddelde leeftijd van 9,1 jaar (I. Netchine, ongepubliceerd werk). Deze vroege puberteit versnelt de rijping van de botten verder, wat leidt tot een verzwakte puberale groeispurt en een gecompromitteerde volwassen lengte. Kinderen met upd(7)mat ontwikkelen zich waarschijnlijk op nog jongere leeftijd tot de centrale puberteit dan patiënten met SRS en 11p15 LOM (gemiddelde startleeftijd 8,5 jaar bij meisjes en 9,5 jaar bij jongens) (I. Netchine, ongepubliceerd werk). Een snelle toename van de BMI zou ook de neiging tot vroege adrenarche en centrale puberteit kunnen verergeren117,118,119.
Het venster voor effectieve GH-behandeling lijkt bij patiënten met SRS korter te zijn dan bij niet-SRS patiënten met SGA. In een studie waarin een cohort patiënten met SRS werd vergeleken met een cohort patiënten geboren met SGA maar zonder SRS, begon de puberteit significant eerder bij de eerstgenoemden (op 10,2 jaar versus 11,2 jaar bij meisjes met SRS en niet-SRS SGA, respectievelijk, en op 11,4 jaar versus 12,0 jaar bij jongens met SRS en niet-SRS SGA, respectievelijk)87. Bovendien werd een steilere afname in lengte SDS vanaf het begin van de puberteit tot volwassen lengte gezien bij patiënten met SRS, wat bijdroeg aan een lagere volwassen lengte en een grotere afstand tot streeflengte dan bij niet-SRS patiënten met SGA. Echter, bij 17 patiënten met SRS in deze studie werd de puberteit 2 jaar uitgesteld met gonadotropine-releasing hormoonanaloog (GnRHa) vanwege een lage voorspelde volwassen lengte. Het effect van GnRHa op de uiteindelijke lengte is geanalyseerd in een cohort van patiënten met SGA, waaronder patiënten met SRS120,121. Deze analyse suggereerde dat de combinatie van GnRHa, gestart bij het begin van de puberteit en voortgezet gedurende ten minste 2 jaar, samen met GH-behandeling de volwassen lengte verbetert bij patiënten met SGA die als volwassene een slechte lengteprognose hebben. Een retrospectieve studie van GnRHa-behandeling specifiek bij patiënten met SRS detecteerde geen effect van GnRHa op de volwassen lengte, maar deze therapie werd bij slechts 16 van 37 patiënten toegepast en was niet gestandaardiseerd104. Verdere studies zijn nodig om specifiek te kijken naar de effecten bij patiënten met SRS.
Aromatase katalyseert de snellimiterende stap in de omzetting van androsteendion in oestron en testosteron in oestradiol. Bij patiënten met adrenarche met voortschrijdende botleeftijd, maar zonder centrale puberteit, zouden aromataseremmers van de derde generatie (zoals anastrozol) nuttig kunnen zijn om snelle botrijping te voorkomen, maar zij hebben momenteel geen vergunning voor groeistoornissen122. Momenteel loopt een 18 maanden durende dubbelblinde klinische studie naar de werkzaamheid en tolerantie van behandeling met anastrozol om botrijping gerelateerd aan pathologische adrenarche te vertragen bij patiënten met SRS en Prader-Willi-syndroom123.
9 Aanbevelingen
9.1 Bewaken op tekenen van vroegtijdige adrenarche, tamelijk vroege en versnelde centrale puberteit, en insulineresistentie. (A+++)
9.2 Monitor en anticipeer op versnelling van botleeftijd, vooral vanaf midden kinderleeftijd. (A++)
9.3 Overweeg een gepersonaliseerde behandeling met GnRHa gedurende ten minste 2 jaar bij kinderen met aanwijzingen voor centrale puberteit (te beginnen uiterlijk op de leeftijd van 12 jaar bij meisjes en de leeftijd van 13 jaar bij jongens) om het potentieel aan volwassen lengte te behouden. (A++)
Metabole complicaties op lange termijn
Individuen die met een laag geboortegewicht worden geboren, lopen een verhoogd risico op gezondheidsproblemen op volwassen leeftijd, waaronder coronaire hartziekten124,125,126, hypertensie, dyslipidemie, insulineresistentie en obesitas (het metaboolsyndroom)127,128,129,130. Studies van kinderen geboren met SGA geven aan dat degenen met een snelle of onevenredige gewichtstoename een bijzonder hoog risico lopen119,131,132.
Insulineresistentie bij jonge, pre-puberale kinderen met SRS kan atypisch zijn en moeilijk te detecteren in de nuchtere toestand; verminderde glucosetolerantie kan echter worden bevestigd met formele orale glucosetolerantietests133,134. Insulineresistentie wordt meer klassiek in de puberale of post-puberale leeftijdsgroepen met verhoging van nuchtere glucose- en insulinespiegels, en mogelijk de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus135,136.
Over het algemeen lijkt GH-therapie positieve metabole effecten te hebben bij kinderen die met SGA zijn geboren137, maar specifieke gegevens over dergelijke effecten bij SRS ontbreken. Veel studies naar GH-behandeling op lange termijn bij kinderen met SGA hebben positieve resultaten aangetoond, waaronder een toename van de vetvrije massa, een afname van de vetmassa, een verlaging van de bloeddruk en een verbeterd lipidenprofiel107,120,137,138, die mogelijk aanhouden na het staken van de therapie138,139.
In een studie met 110 kinderen met SGA die werden behandeld met GH, waren degenen met de hoogste baseline niveaus van IGF1 het minst insulinegevoelig. Toename in lengte en IGF1-respons waren positief geassocieerd met insulinesecretie140. Bij SRS lijken kinderen met 11p15 LOM een hoger metabool risico te lopen dan kinderen met upd(7)mat en andere kinderen die met SGA geboren zijn, vanwege een slechte spiermassa en verhoogde IGF1-spiegels (Refs 15,16,73,87). Daarom is verder onderzoek nodig naar de langetermijneffecten van GH-therapie op de lichaamssamenstelling en metabole parameters bij SRS en de verschillende genotypen.
10 Aanbevelingen
10.1 Vermijd overmatige of snelle gewichtstoename om verhoogde insulineresistentie te voorkomen, die wordt geassocieerd met vroegtijdige en snel voortschrijdende adrenarche, vroege centrale puberteit en, bij meisjes, een toekomstig risico op het ontwikkelen van polycysteus ovariumsyndroom. (A++)
10.2 Bewustmaking van gastro-enterologen, diëtisten, neonatologen, kinderartsen en eerstelijnsgezondheidszorgverleners van het belang van het niet overvoeren van deze groep kinderen. (A+++)
10.3 Adviseer ouders, grootouders en verzorgers over het risico van insulineresistentie in verband met intra-uteriene groeivertraging en overvoeding. (A+++)
10.4 Screen op lichamelijke en biochemische indicatoren van insulineresistentie tijdens GH-behandeling, vooral bij kinderen met weinig spiermassa en hoge uitgangsniveaus van IGF1. (A+)
10.5 Overweeg bij patiënten met klinische tekenen van insulineresistentie een formele beoordeling van de insulinegevoeligheid met een orale glucosetolerantietest gedurende 2 uur, inclusief meting van de insuline- en C-peptidespiegel (A++)
10.6 Pleit bij oudere kinderen en jongvolwassenen voor een gezond voedingspatroon en een gezonde levensstijl, met bijzondere nadruk op de caloriebalans van eiwitten en regelmatige lichaamsbeweging om een onevenredige gewichtstoename te voorkomen, met name na het staken van de GH-behandeling. (A+++)
Neurocognitieve problemen
Motorische en spraakachterstand komen vaak voor bij kinderen met SRS4,16,17,18,20 (tabel 2). Motorische achterstand kan te maken hebben met de verminderde spiermassa en de vrij grote hoofdomvang. Verbale dyspraxie en meer algemene ontwikkelingsachterstand of leermoeilijkheden, meestal mild, zijn beschreven bij sommige kinderen met SRS, met name die met upd(7)mat12,15,16,20,141. Autistisch spectrum stoornis is ook vaker gemeld in deze subgroep dan in de andere subgroepen van SRS15. Myoclonus dystonie bij patiënten met upd(7)mat is waarschijnlijk geassocieerd met veranderde expressie van het vaderlijk tot expressie gebrachte SGCE op chromosoom 7q21 (Refs 20,40,142,143).
11 Aanbevelingen
11.1 Verwijs zuigelingen en kinderen met SRS indien nodig voor een ontwikkelingsassessment om zo vroeg mogelijk passende interventie te verzekeren. (A+++)
11.2 Controleer bij patiënten met upd(7)mat bij elke klinische afspraak op symptomen van myoclonus dystonie en verwijs zo nodig vroegtijdig door naar een kinderneuroloog. (A+++)
11.3 Kinderen met upd(7)mat monitoren op tekenen van verbale of oromotorische dyspraxie en/of tekenen van autistisch spectrum stoornissen. (A+++)
11.4 Ouders informeren over verhoogd risico op spraak-, oromotorische en leerstoornissen (vooral bij kinderen met upd(7)mat). (A+++)
11.5 Schoolgaande kinderen opvolgen voor eventuele leerproblemen, psychosociale uitdagingen en/of cognitieve achterstand, om passende interventie mogelijk te maken. (A+++)
Orthopedische problemen
Orthopedische problemen die worden gezien in associatie met SRS zijn onder andere asymmetrie van ledematen of lichaam, scoliose, heupdysplasie en hand- en/of voetafwijkingen (tabel 2).
Lim asymmetrie kan de armen, benen of beide treffen. Bij zeven patiënten met klinisch gediagnosticeerde SRS werd de discrepantie in lengte van de ledematen niet significant beïnvloed door GH-behandeling144. Operaties om de lengte van de ledematen te verlengen bij patiënten met SRS hebben positieve resultaten laten zien145.
Scoliose is gemeld bij 9-36% van de personen met SRS20,146,147. Het oorzakelijk verband met beenlengte asymmetrie is niet duidelijk146,147. Geassocieerde rugpijn is inconsistent gemeld5,146. GH-therapie kan in verband worden gebracht met verergering van bestaande scoliose; het oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld148. Een onderzoek bij een grote groep kinderen met het Prader-Willi-syndroom (een inprentingsstoornis met klinische kenmerken die overlappen met die van SRS: groeiachterstand, zuigelingenhypotonie, vroege voedingsproblemen en een verhoogd risico op scoliose) heeft duidelijk aangetoond dat GH-therapie geen invloed heeft op het ontstaan en de progressie van scoliose149 ; er is echter specifiek onderzoek nodig om vast te stellen of GH-therapie het risico op scoliose bij patiënten met SRS wijzigt.
12 Aanbevelingen
12.1 Verwijs zo nodig naar een pediatrisch orthopedisch chirurg voor gezamenlijke behandeling van lichaamsasymmetrie, ledemaatlengte discrepantie en scoliose. (A+++)
12.2 Onderzoek routinematig alle patiënten met SRS op scoliose. (A+++)
12.3 Voor aanvang van GH-therapie patiënten met scoliose doorverwijzen naar het orthopedisch team en monitoren terwijl ze GH krijgen. (A+++)
12.4 Evalueer beenlengteasymmetrie regelmatig en overweeg zo nodig orthopedische behandeling. (A++)
Maxillofaciale afwijkingen
SRS wordt gekenmerkt door craniofaciale disproportie, wat resulteert in een driehoekig gezicht95. Vertraagde eruptie van het gebit, microdontie, afwezigheid van secundaire tanden en stompe condylen zijn allemaal gemeld bij patiënten met SRS150,151,152.
In onze ervaring is de bovenkaakboog vaak smal en verdrongen, maar verdringing kan ernstig zijn in de onderboog, met verplaatsing van de onderste incisieven naar een linguale positie. Micrognathie komt vaak voor, met gebrek aan groei van de onderkaak, wat resulteert in een kleine, spitse kin en een overbeet. Kinderen met een opvallende asymmetrie in het gezicht kunnen een scheve beet hebben die het normale kauwen belemmert. Velopharyngeale insufficiëntie met of zonder een submucous cleft komt vrij vaak voor bij patiënten met 11p15 LOM SRS20. Otitis media komt frequent voor bij jonge kinderen met SRS7 en lijkt te verbeteren door orthodontische behandeling20.
Orthodontische interventie bij kinderen met SRS kan helpen om de oropharangeale functie en het aangezicht te normaliseren. Een ervaren craniofaciaal team, met orthodontisten, plastisch chirurgen en keel-, neus- en oorchirurgen is ideaal. Meerdere orthodontische technieken zijn met succes gebruikt153. Op dit moment is snelle palatale expansie de meest effectieve techniek om de vorm van het gezicht te veranderen154.
Veel patiënten met SRS melden overdag overmatige vermoeidheid, snurken en/of een verstoorde slaap. Er zijn echter zeer beperkte gegevens over slaapproblemen, inclusief slaapgestoorde ademhaling, in associatie met SRS. In een retrospectieve studie werd bij 74% van de patiënten met SRS een milde slaapstoornis vastgesteld (niet verergerd door GH-therapie)155. Verdere studies zijn noodzakelijk.
13 Aanbevelingen
13.1 Ontwikkel een verwijsrelatie met een maxillofaciaal team of orthodontist die ervaring heeft met de zorg voor patiënten met SRS. (A++)
13.2 Verwijs patiënten zo nodig naar het maxillofaciale team voor beoordeling na eruptie van het primaire gebitselement. (A++)
13.3 Vroegtijdige orthodontische interventie en naleving van follow-up aanmoedigen. (A+)
13.4 Screen op symptomen van slaapgestoorde ademhaling (zoals snurken, apneu’s, overmatige vermoeidheid overdag, verstoorde slaap en onrust). (A++)
13.5 Verwijs patiënten met verdenking op slaapgestoorde ademhaling naar de juiste specialist voor evaluatie van obstructieve slaapapneu. (A++)
Andere aangeboren afwijkingen
Bij een minderheid van de patiënten met SRS zijn aangeboren afwijkingen beschreven, met name bij patiënten met 11p15 LOM (zie aanvullende informatie S1 (tabel)). Genitale afwijkingen, waaronder cryptorchidisme en hypospadias, komen frequent voor bij jongens16,20. Het Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndroom bij vrouwelijke patiënten wordt gekenmerkt door congenitale hypoplasie of aplasie van de baarmoeder en het bovenste deel van de vagina16,18,156,157. Structurele nierafwijkingen18,20 en aangeboren hartafwijkingen4,18,20,158 zijn ook gemeld.
14 Aanbevelingen
14.1 Onderzoek genitale afwijkingen bij jongens. (A+++)
14.2 Onderzoek meisjes met primaire amenorroe op het Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndroom. (A+++)
Volwassenheid
Veel informatie bestaat er in de literatuur over de natuurlijke geschiedenis van SRS op de lange termijn. De meerderheid van de personen met SRS wordt niet routinematig gevolgd, en de kleine aantallen volwassenen die worden gerapporteerd hebben weinig medische problemen. Het is echter algemeen bekend dat SGA bij de geboorte met een versnelde gewichtstoename voor lengte, vooral tijdens het vroege leven, het risico op metabole problemen op volwassen leeftijd verhoogt119,132,159 (zie eerdere discussie). Medische problemen gerapporteerd bij volwassen patiënten met 11p15 LOM omvatten hypertensie, gedilateerde cardiomyopathie, type 2 diabetes mellitus, hypercholesterolaemie, vette lever infiltratie, verhoogde glucose niveaus en verhoogde HbA1c niveaus135,136,160; echter, deze rapporten zijn mogelijk niet representatief voor de populatie als geheel.
15 Aanbevelingen
15.1 Overweeg medische follow-up van adolescenten en jongvolwassen patiënten met SRS of ontwikkel samenwerking met een algemeen of intern medisch team voor follow-up. (A+++)
15.2 Vermijd contactverlies met volwassen patiënten met SRS, om hun deelname aan, en mogelijk voordeel van, toekomstig klinisch onderzoek te vergemakkelijken. (A+++)