De tetracyclines zijn ontwikkeld tussen 1948 en 1953, maar Doxycycline is later ontwikkeld in 1967. Er zijn veel aanwijzingen dat de vroege tetracyclinen, zoals oxytetracycline en tetracycline, aangeboren afwijkingen en problemen met tanden en botten konden veroorzaken, evenals leverschade. Daarom is uitgegaan van een “klasse-effect” voor alle volgende tetracyclines, waaronder Doxycycline, hoewel er tot voor kort geen poging is gedaan om te onderzoeken of dit waar is of niet.
Er is nu een uitstekend systematisch onderzoek naar Doxycycline tijdens de zwangerschap en de vroege kinderjaren gepubliceerd door auteurs uit Thailand en het VK, die de beschikbare literatuur hebben bestudeerd en een aantal verrassende conclusies hebben getrokken. Ik zou zeker aanraden het artikel te lezen; het is een geweldig stuk werk. De verwijzing staat aan het eind van de blog.
Wat zegt het bewijs, gepresenteerd in deze review, ons over de risico’s van het gebruik van Doxycycline tijdens de zwangerschap en bij kinderen?
Veroorzaakt Doxycycline aangeboren afwijkingen?
Tetracyclines zijn teratogeen; gebruik tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met neurale buisdefecten, gespleten gehemelte en andere aangeboren afwijkingen. ZE MOGEN NIET WORDEN GEBRUIKT. Voor Doxycycline is er echter geen bewijs dat het teratogeen is en er zijn steeds meer aanwijzingen dat het niet teratogeen is.
Uit een grootschalig onderzoek naar aangeboren afwijkingen in Hongarije is gebleken dat het gebruik van Doxycycline geen significant verhoogd risico met zich meebrengt. In deze studie werden 18.500 baby’s met aangeboren afwijkingen vergeleken met 32.800 baby’s zonder aangeboren afwijkingen. Er was een vergelijkbare blootstelling in utero aan Doxycycline in beide groepen (respectievelijk 56 en 63). De conclusie van deze studie was dat het “bekende” teratogene risico van Doxycycline tijdens de zwangerschap overdreven is. Het resultaat is dat het gebruik van Doxycycline wordt vermeden, terwijl het in feite de beste behandelingsoptie zou kunnen zijn, en dat er ongerustheid ontstaat bij moeders die er onbedoeld aan zijn blootgesteld.
Een andere grote studie, deze keer uit de VS, bekeek een groep van 1.843 moeders die Doxycycline kregen terwijl ze niet wisten dat ze zwanger waren. Hieruit bleek dat het percentage aangeboren afwijkingen van 2,5% in feite lager was dan het percentage van 2,9% bij moeders die aan andere antibiotica waren blootgesteld. Dierstudies hebben ook geen teratogeen risico van Doxycycline tijdens de zwangerschap aangetoond.
Uit deze studies blijkt dat Doxycycline geen extra risico op aangeboren afwijkingen geeft in vergelijking met andere antibiotica.
Veroorzaakt Doxycycline verkleuring van de tanden of afwijkingen aan de botten?
Tetracycline interfereert met het calciumorthofosfaatmetabolisme in zich ontwikkelende botten en tanden door chelatie (binding) van het calcium, waardoor een bruin molecuul ontstaat dat onomkeerbaar in de tand wordt opgenomen en de tand permanent verkleurt. Dit effect treedt op in 3-6% van de gevallen van blootstelling. De bruine molecule tast de sterkte van de tand niet aan; het effect is alleen cosmetisch. De ontwikkeling van melktanden begint ongeveer 6-12 weken in de baarmoeder en de ontwikkeling van volwassen tanden begint bij baby’s op de leeftijd van ongeveer 3-4 maanden en eindigt op de leeftijd van 8 jaar, in welk stadium geen verkleuring van de tanden meer kan optreden. Tetracycline in utero kan alleen de melktanden verkleuren, niet de volwassen tanden.
Tetracycline kan de botgroei bij premature baby’s en tijdens het tweede en derde trimester tot 40% beperken. Dit kan alarmerend klinken, maar deze beperking is omkeerbaar na het stoppen met tetracycline en de groei wordt snel hersteld zonder blijvende schade aan het bot.
Doxycycline is veel minder in staat om calcium te cheleren dan tetracycline en daarom zou men kunnen verwachten dat Doxycycline daarom minder snel tandverkleuring of beperking van de botgroei zal veroorzaken. Dit wordt bevestigd door twee case-control studies en een geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie naar het gebruik van doxycycline bij kinderen jonger dan 8 jaar, die geen verschil aantoonden tussen gevallen en controles wat betreft verkleuring van de tanden. Ook dierstudies hebben dezelfde resultaten laten zien.
Verhoogt Doxycycline het risico op leverschade?
Het beste bewijs voor de vraag of Doxycycline leverschade veroorzaakt, komt misschien uit een studie van 3.377 gevallen van hepatotoxiciteit in de VS waarbij de patiënt was blootgesteld aan Tetracycline of Doxycycline. De studie toonde een 3-4 maal hoger risico op het ontwikkelen van leverfalen bij patiënten die waren blootgesteld aan Tetracycline, terwijl er geen verhoogd risico was bij degenen die waren blootgesteld aan Doxycycline.
Er is geen bewijs dat Doxycycline het risico op leverschade verhoogt. In feite stelt de BNF nu dat Doxycycline veiliger is dan andere tetracyclines met betrekking tot het risico op hepatotoxiciteit.
Conclusies
Dus de recente systematische review (Ref.1) van de beschikbare literatuur over de vraag of Doxycycline veilig is voor gebruik tijdens de zwangerschap of bij jonge kinderen is geconcludeerd:
- “Doxycycline is niet gevaarlijk en de classificatie is misleidend”
- Er zijn aanwijzingen dat Doxycycline GEEN aangeboren afwijkingen, tandvlekken, botafwijkingen of leverschade veroorzaakt, in tegenstelling tot andere tetracyclines
- “Doxycycline is veilig in het begin van de zwangerschap, mogelijk gedurende de hele zwangerschap en voor kinderen bij de huidige doseringen”
- “De beperkingen op Doxycycline zouden kunnen worden opgeheven voor gerichte of empirische behandeling tijdens de eerste helft van de zwangerschap en voor kinderen jonger dan 8 jaar”
Dus wat denk ik? Ben ik dapper genoeg om routinematig het gebruik van Doxycycline bij zwangerschap of jonge kinderen aan te bevelen? …nee, dat denk ik niet.
Het bewijs voor de veiligheid van Doxycycline bij zwangerschap en jonge kinderen is overtuigend. De BNF zegt echter nog steeds dat dit antibioticum NIET MOET worden gegeven bij deze patiënten en aangezien dit waarschijnlijk zal worden gebruikt als argument in een medisch-juridische zaak die voortvloeit uit het gebruik van Doxycycline bij zwangerschap of kinderen… dan is het op dit moment moeilijk om hier tegenin te gaan. Als ik echter in een positie zou verkeren waarin het risico van het niet gebruiken van Doxycycline groter was dan het risico van het wel gebruiken… dan zou ik het gebruiken… maar ik zou eerst met de patiënt of zijn voogd praten, de risico’s uitleggen aan de hand van het bovenstaande bewijsmateriaal, en schriftelijke geïnformeerde toestemming krijgen van de patiënt of zijn voogd.
Voor onze patiënt die per ongeluk werd blootgesteld aan Doxycycline tijdens de zwangerschap, belde de microbioloog de arts van de patiënt en legde het bovenstaande bewijsmateriaal uit. Hoewel iedereen gerustgesteld was dat het risico voor de baby waarschijnlijk onbestaande was, werd overeengekomen de moeder vroegtijdig naar de gynaecoloog te verwijzen voor een nauwgezette follow-up, voor het geval er iets mis zou gaan. Het was een angstige tijd, maar uiteindelijk beviel de moeder van een gezonde baby en toen zijn tandjes doorkwamen… waren ze ook normaal; dus eindelijk konden alle betrokkenen zich ontspannen.