In hun eerste Neurospora-artikel, gepubliceerd in de editie van 15 november 1941 van de Proceedings of the National Academy of Sciences, merkten Beadle en Tatum op dat het “volkomen houdbaar was te veronderstellen dat deze genen, die zelf deel uitmaken van het systeem, specifieke reacties in het systeem controleren of regelen, hetzij door rechtstreeks als enzymen op te treden, hetzij door de specificiteit van enzymen te bepalen”, een idee dat reeds in 1917 was geopperd, zij het met beperkte experimentele ondersteuning; Zij boden nieuwe bewijzen om die zienswijze te ondersteunen en stelden een onderzoekprogramma op dat het mogelijk zou maken dit idee vollediger te onderzoeken. Tegen 1945 hadden Beadle, Tatum en anderen, werkend met Neurospora en andere modelorganismen zoals E. coli, aanzienlijk experimenteel bewijs geleverd dat elke stap in een metabolische route wordt gecontroleerd door een enkel gen. In een overzichtsartikel uit 1945 stelde Beadle voor dat “het gen kan worden gevisualiseerd als sturend voor de uiteindelijke configuratie van een eiwitmolecule en dus bepalend voor de specificiteit ervan”. Hij stelde ook dat “om redenen van zuinigheid in het evolutionaire proces, men zou verwachten dat op enkele uitzonderingen na de uiteindelijke specificiteit van een bepaald enzym door slechts één gen zou worden opgelegd”. In die tijd werd algemeen gedacht dat genen bestonden uit proteïnen of nucleoproteïnen (hoewel het Avery-MacLeod-McCarty experiment en verwant werk dat idee in twijfel begon te trekken). Het voorgestelde verband tussen een enkel gen en een enkel eiwit-enzym overleefde echter de eiwittheorie van de genstructuur. In een artikel uit 1948 noemde Norman Horowitz het concept de “één gen – één enzym hypothese”.
Hoewel invloedrijk, was de één gen – één enzym hypothese niet onomstreden. Onder andere Max Delbrück was sceptisch over het feit dat slechts één enzym betrokken was bij elke stap van de metabole routes. Voor velen die de resultaten wel aanvaardden, versterkte dit het verband tussen genen en enzymen, zodat sommige biochemici dachten dat genen enzymen waren; dit was in overeenstemming met ander werk, zoals studies van de voortplanting van het tabaksmozaïekvirus (waarvan bekend was dat het erfelijke variaties had en dat hetzelfde patroon van autokatalyse volgde als veel enzymatische reacties) en de kristallisatie van dat virus als een schijnbaar zuiver eiwit. In het begin van de jaren 1950 werden de Neurospora-bevindingen alom bewonderd, maar in 1951 was de heersende opvatting dat de conclusie die Beadle eruit had getrokken een enorme oversimplificatie was. Beadle schreef in 1966, dat na het lezen van het Cold Spring Harbor Symposium on Genes and Mutations in 1951, hij de indruk had dat de aanhangers van de één gen – één enzym hypothese “op de vingers van één hand te tellen waren met nog een paar vingers over”. Tegen het begin van de jaren 1950 beschouwden de meeste biochemici en genetici DNA als de meest waarschijnlijke kandidaat voor de fysieke basis van het gen, en de één-gen-één-enzym-hypothese werd dienovereenkomstig geherinterpreteerd.
Eén gen-één polypeptideEdit
Door aan genen een educatieve rol toe te kennen, kenden Beadle en Tatum aan genen impliciet een informatief vermogen toe. Dit inzicht vormde de basis voor het concept van een genetische code. Maar pas toen de experimenten werden uitgevoerd die aantoonden dat DNA het genetisch materiaal was, dat eiwitten uit een gedefinieerde lineaire opeenvolging van aminozuren bestonden en dat de DNA-structuur een lineaire opeenvolging van basenparen bevatte, was er een duidelijke basis voor het oplossen van de genetische code.
Tegen het begin van de jaren 1950 maakten de vorderingen in de biochemische genetica, gedeeltelijk aangespoord door de oorspronkelijke hypothese, de hypothese van één gen één enzym zeer onwaarschijnlijk (althans in zijn oorspronkelijke vorm). Vanaf 1957 toonden Vernon Ingram en anderen door middel van elektroforese en 2D chromatografie aan dat genetische variaties in proteïnen (zoals sikkelcel hemoglobine) beperkt konden worden tot verschillen in slechts één polypeptideketen in een multimeer proteïne, wat in plaats daarvan leidde tot een “één gen-één polypeptide” hypothese. Volgens geneticus Rowland H. Davis, “was in 1958 – en zelfs in 1948 – “één gen, één enzym” niet langer een hypothese die resoluut verdedigd moest worden; het was gewoon de naam van een onderzoeksprogramma.”
Huidig kan het “één gen, één polypeptide”-perspectief geen verklaring bieden voor de verschillende gesplicte versies in veel eukaryote organismen, die een spliceosoom gebruiken om een RNA-transcript individueel te bereiden, afhankelijk van de verschillende inter- en intra-cellulaire omgevingssignalen. Deze splitsing werd in 1977 ontdekt door Phillip Sharp en Richard J. Roberts