Een van de belangrijkste ingrediënten in moedermelk waar je nog nooit van hebt gehoord

Artikel en video’s bedoeld voor professionals in de gezondheidszorg

Menselijke melk is geweldig. Het is de eerste maaltijd van een baby en bevat alle essentiële, voedende ingrediënten die hij nodig heeft. Melk bevat naast water de drie belangrijkste macronutriënten: vet, koolhydraten en eiwitten1. Maar er is meer. Het op twee na grootste bestanddeel van deze mix is een ingrediënt dat, vreemd genoeg, onverteerbaar is2. Het blijkt dat dit ingrediënt – een klasse moleculen die menselijke melkoligosacchariden (HMO’s) worden genoemd – helemaal niet bedoeld is om de baby te voeden.

Toen deze intrigerende moleculen in de jaren dertig voor het eerst werden gekarakteriseerd, was hun rol niet bekend3. Nu onderzoek hun geheimen aan het licht brengt, realiseren wetenschappers zich steeds meer dat HMO’s veel belangrijke functies hebben, niet alleen in de darm maar ook in het hele lichaam en de hersenen3.

De wereld van een pasgeborene

“Baby’s staan voor een enorme uitdaging – hoe overleven ze de aanval van microben?” vraagt Ardythe Morrow, directeur van het Human Milk Research Lab aan de Universiteit van Cincinnati, en al meer dan 30 jaar onderzoeker van mensenmelk.

Tesprekend op Abbott’s HMO-talk in Parijs in maart 2018 beschreef Morrow hoe, vanaf het moment van de geboorte, een baby in een wereld vol virussen, bacteriën en schimmels wordt geduwd – waarvan sommige vriendelijk zijn, andere minder. De baby moet niet alleen de ergste ziekteverwekkers vermijden, maar ook zijn eigen darmen bevolken met nuttige microben. En het immuunsysteem van de baby moet weten hoe het de goede van de slechte moet onderscheiden – en daar komt melk om de hoek kijken.

Morrow heeft overal ter wereld uit de eerste hand gezien hoe borstgevoede baby’s het goed doen, met een betere gezondheid en overlevingskansen. Ze hebben minder infecties en herstellen sneller dan baby’s die flesvoeding krijgen. Moedermelk biedt duidelijk bescherming tegen infectieziekten en ook tegen ontstekingsziekten. Maar hoe?

Observaties rond de vorige eeuwwisseling leverden de eerste aanwijzingen op. “In de weeshuizen in Chicago in de jaren 1900 – toen ze de baby’s voedden met wat voor formule dan ook – was er een enorme sterfte,” zegt Morrow. Baby’s hadden meer kans om ziek te worden of te sterven als ze geen moedermelk kregen. Rond dezelfde tijd ontdekten wetenschappers verschillen in de bacteriën in de ontlasting van baby’s die borstvoeding kregen en baby’s die flesvoeding kregen. In de jaren 1920 bevestigden zij dat er iets in menselijke melk zat dat gezonde, beschermende, heilzame bacteriën voedde. En ze noemden het naar die bacteriën als de ‘bifidusfactor’3.

Parallel daaraan onderzochten onderzoekers de bestanddelen van menselijke melk. Scheikundigen identificeerden in de jaren dertig van de vorige eeuw een grote fractie niet-lactose koolhydraten, die zij gynolactose noemden. De rol ervan bleef onbekend en pas in de jaren 1950 werd het geïdentificeerd als dezelfde entiteit als de bifidusfactor3. Chemische en biologische doorbraken brachten vervolgens aan het licht dat er in feite honderden van deze factoren waren, van verschillende lengte, die er leken te zijn om de darmbacteriën van de baby te voeden. Dit besef inspireerde het vakgebied en het onderzoek naar de oligosacchariden van menselijke melk, die een nieuwe naam kregen, nam een hoge vlucht. Tegen 2000 hadden onderzoekers meer dan 100 HMO’s ontdekt, die als voedsel dienen voor Bifidobacterium bifidus en andere bacteriesoorten. Dit prebiotische effect van HMO’s werd algemeen erkend, maar het was niet het hele verhaal4.

ot dan toe was het onderzoek naar menselijke melk een niche-onderzoek geweest. Maar nu had het de aandacht getrokken van mensen die onderzoek deden naar de darmmicrobiota5. “Toen dit werk het typische onderzoek naar menselijke melk begon te overstijgen,” herinnert Morrow zich, “werd het echt cool in de wereld van het menselijke microbioomonderzoek.” En het blijkt dat cool zijn de wetenschap helpt versnellen.

Immune-side story

Rachael Buck is directeur preklinisch onderzoek, Gut Health Platform, in de voedingstak van Abbott, en bestudeert het immuunsysteem al sinds het begin van de jaren negentig. “De belangrijkste periode voor de ontwikkeling van het immuunsysteem is de kindertijd,” zei Buck, sprekend op de HMO-talk in Parijs.

Met haar immunologie-opleiding kwam de veronderstelling dat HMO’s, die maar liefst 10% van het droge gewicht van moedermelk1 uitmaken, meer waren dan alleen maar voedsel voor bacteriën. Daarom wijdde ze zichzelf, haar team en hun onderzoekspartners aan het bestuderen waarom ze belangrijk zijn, wat ze doen en hoe ze samenwerken met het immuunsysteem van de zuigeling. Dit was meer dan alleen een academisch streven. “Menselijke melk is een schat aan voordelen,” zegt Buck. “Mijn doel was alle bestanddelen van moedermelk te bestuderen en te bepalen of we die aan flesvoeding kunnen toevoegen.”

Een belangrijk concept dat naar voren kwam uit het bloeiende corpus van onderzoek op dit gebied was dat van de ‘immuunkloof’ tussen baby’s die borstvoeding krijgen en baby’s die flesvoeding krijgen6.

Buck en haar onderzoeksteam vonden significante verschillen in de niveaus van circulerende signaalmoleculen, cytokinen genaamd. Borstgevoede baby’s hebben minder ontstekingsbevorderende cytokines dan zuigelingen die flesvoeding krijgen. Hoewel het onduidelijk was wat dit verschil betekende, was het algemeen bekend dat ontsteking – met name hyperinflammatie – ten grondslag ligt aan een groot aantal ernstige gezondheidsaandoeningen, waaronder necrotiserende enterocolitis, waarbij de darm begint af te sterven in de (meestal te vroeg geboren) baby. En als de ontsteking het hele leven aanhoudt, zelfs op een lager niveau, kan ze bijdragen tot andere ziekten, waaronder inflammatoire darmziekten, astma en artritis. Dus is het waarschijnlijk gunstig om de ontstekingsreactie vroeg in het leven te moduleren.

Andere groepen ontdekten nog meer verschillen tussen baby’s die borst- en flesvoeding krijgen. In 2008 bleek uit een groot onderzoek in Wit-Rusland7 dat borstgevoede baby’s een cognitief voordeel hadden ten opzichte van hun leeftijdgenoten die flesvoeding kregen, een effect dat zichtbaar was in het IQ op zesjarige leeftijd. Er waren duidelijk ingrediënten in moedermelk die diepgaande effecten hadden op het hele lichaam – en die in flesvoeding ontbraken.

Hoe werden deze effecten gemedieerd? Het microbioom van de darm is enorm belangrijk voor de modulatie van het immuunsysteem – 70-80% van de immuuncellen van het lichaam komen uit de darmen8 – dus een deel van de verschillen was het gevolg van effecten van menselijke melk in het spijsverteringskanaal van de baby. Maar, en dat was een verrassende ontdekking, Buck’s team vond HMO’s in borstgevoede baby’s buiten het maagdarmkanaal9. HMO’s konden door de darm naar de bloedbaan en de bloedsomloop glippen en directe effecten hebben op het immuunsysteem en andere cellen. De eerste tekenen van een darm-immuun-hersenas begonnen zich af te tekenen.

Hoewel HMO’s een hoofdverdachte waren van de gezondheidsvoordelen van menselijke melk, werd laboratoriumonderzoek belemmerd door het gebrek aan materiaal om te testen. “Men was het er unaniem over eens dat HMO’s meerdere voordelen hebben, maar niemand kon ze in voldoende hoeveelheden maken,” herinnert Buck zich.

Het veld verkleinen

Met zo’n 200 HMO’s om uit te kiezen, stonden onderzoekers voor een zware taak als ze hun effecten wilden ontwarren en ze aan flesvoeding wilden toevoegen. Verschillende bewijslijnen hielpen Buck, Morrow en andere onderzoekers om tot één belangrijke kandidaat te komen. Van alle HMO’s is 2′-fucosyllactose (2′-FL) het talrijkst, maar het is ook een van de kleinste, met slechts drie moleculen10.

Hoewel het talrijk zijn een goed teken is dat een molecuul belangrijk is, hebben onderzoekers meer biologisch bewijs nodig om er zeker van te zijn dat iets klinisch bruikbaar is. Epidemiologische studies boden aanknopingspunten. Het blijkt dat slechts 75-80% van de vrouwen 2′-FL in hun melk afscheiden; wanneer getest, hadden de baby’s van deze afscheidende moeders meer heilzame bacteriën in hun darmen dan baby’s van niet- afscheidende moeders. 2′-FL leek een belangrijk bestanddeel van moedermelk te zijn11.

Meer overtuigend bewijs kwam uit studies naar de effecten van HMO’s tegen infectieziekten. Morrow’s team ontdekte dat baby’s van 2′-FL-secretor moeders beschermd leken te zijn tegen besmettelijke diarree12. Andere teams ontdekten dat 2′-FL effectief was tegen Campylobacter jejuni13 – een van de meest voorkomende oorzaken van bacteriële diarree en kindersterfte – en Pseudomonas aeruginosa14 – een vervelende opportunistische bacterie die vele delen van het lichaam kan infecteren. Uit tests bleek dat 2′-FL de interactie van deze bacteriën met menselijke cellen van de darmwand en de ademhalingswegen kan stoppen. Technisch bekend als een ‘anti-adhesieve’ molecule, leek het erop dat 2′-FL verhinderde dat deze ziekteverwekkende bacteriën zich aan de cellen bonden, waardoor ze mogelijk geen voet aan de grond konden krijgen in het lichaam (zie ‘Effecten op het hele systeem’). Van veel voorkomende virussen, waaronder norovirus, rotavirus en E. coli, is bekend dat ze een vergelijkbaar infectiemechanisme gebruiken, en dus ook door 2′-FL3 zouden kunnen worden verijdeld.

Maar het onderzoek verliep traag zonder een synthetische versie van 2′-FL van voldoende kwaliteit en in voldoende hoeveelheden. Verschillende groepen hadden verschillende benaderingen geprobeerd. “Jarenlang probeerden mensen het vanuit het niets chemisch te synthetiseren met behulp van een soort ‘brute kracht’-aanpak,” zegt Morrow. Onderzoekers keken naar het gebruik van enzymen en gist om 2′-FL te maken, maar zonder succes. Een van de grootste struikelblokken was dat de processen te tijd- of arbeidsintensief waren; als 2′-FL moest worden toegevoegd aan essentiële voeding voor een pasgeborene, mocht het niet duur zijn. De doorbraak kwam er na de ontwikkeling van methoden om bacteriën aan te passen zodat ze biologische fabrieken worden in het afgelopen decennium15. “De molecule die zij maken is qua structuur identiek aan de 2′-FL die in moedermelk wordt aangetroffen,” zegt Buck.

Het hebben van een kant-en-klare bron van 2′-FL van hoge kwaliteit stelde onderzoekers in staat om duidelijk te maken hoe veelzijdig deze molecule is. Dierstudies toonden aan dat 2′-FL de ernst van necrotiserende enterocolitis16 kon verzachten, het herstel na een darmoperatie17 kon versnellen en de symptomen van voedselallergie18 kon verminderen. Buck’s team en medewerkers toonden ook aan19 dat dit kleine molecuul een direct biologisch effect had op de darmmotiliteit, wat suggereert dat het ongemak veroorzaakt door kolieken of prikkelbare darm syndroom zou kunnen verminderen.

“Het onderzoek was zo overtuigend,” zegt Buck, “dat we vastbesloten waren om een zuigelingenvoeding met 2′-FL op de markt te brengen.” Abbott had al de allereerste klinische studie met een met HMO verrijkte zuigelingenvoeding20 uitgevoerd en was nu in staat een met 2′-FL verrijkte versie te maken. Uit studies bleek dat dit product veilig was.

Bucks team vergeleek borstgevoede baby’s met baby’s die een controlevoeding kregen en met baby’s die experimentele formules met verschillende hoeveelheden 2′-FL kregen. De groei van alle baby’s was vergelijkbaar, maar er waren subtielere verschillen. Toen de onderzoekers naar immuunmarkers in het bloed van de baby’s keken, ontdekten ze dat de baby’s die de 2′-FL bevattende formule kregen bepaalde cytokineniveaus hadden die bijna identiek waren aan die van borstgevoede baby’s – en beide waren significant lager dan die van de controlegroep21. Het aantal luchtweginfecties was lager in de 2′-FL-groep dan in de controlegroep22, en het aantal eczeemgevallen23 was ook lager in de 2′-FL- en de borstgevoede groepen dan in de controlegroep. De immuunkloof begon te verkleinen (zie ‘Belangrijke uitkomsten’).

In 2016 had Abbott de Amerikaanse lancering van zijn zuigelingenvoeding met 2′-FL HMO. Het was het eerste bedrijf ter wereld dat een HMO-bevattende formule lanceerde, en de Chicago Innovation Awards erkenden het als een topinnovatie in 2017. Sindsdien is Abbott doorgegaan met het introduceren van de formule met 2′-FL HMO op nieuwe markten over de hele wereld. “Nu de technologie er is om het te doen,” zegt Morrow, “zal het opnemen van HMO’s standaard worden voor hoe zuigelingenvoeding zou moeten zijn.”

Een baanbrekende formule

Voedingsbedrijven zijn al tientallen jaren bezig met het verfijnen van formulemelk, waarbij enkele micronutriënten worden toegevoegd die in moedermelk worden aangetroffen, waaronder nucleotiden, luteïne, vitamine E en vetzuren (met name docosahexaeenzuur, DHA, en arachidonzuur, ARA). De toevoeging van 2′-FL is een belangrijke stap voorwaarts, maar is niet het einde van het HMO- of formulemelkverhaal. “We weten dat moedermelk een unieke levende vloeistof is die zich aanpast aan de behoeften van de baby”, zegt Hakim Bouzamondo, wereldwijd hoofd voedingsonderzoek en -ontwikkeling bij Abbott. “Dit unieke aspect van moedermelk is nog niet volledig gerepliceerd door een formule. Maar we zullen blijven pionieren in onderzoek en formule in de juiste richting brengen.”

Er zijn andere groepen die baat zouden kunnen hebben bij 2′-FL en HMO-gerelateerde producten. Te vroeg geboren baby’s lopen een hoog risico op bepaalde ontstekingsziekten. “Necrotiserende enterocolitis is een op hol geslagen ontsteking,” legt Morrow uit. “Er zijn zeer goede aanwijzingen dat dysbiose van de microbiota een rol speelt, en een drijvende kracht kan zijn achter die hyperinflammatoire reactie.”

Very premature baby’s die hun eerste weken doorbrengen op de neonatale intensive care-afdeling hebben niet gegarandeerd toegang tot menselijke melk, zegt Ethan Mezoff, assistent-professor klinische kindergeneeskunde aan The Ohio State University College of Medicine. Deze risicogroep, die vaak geboren wordt voordat hun organen volgroeid zijn, zou baat kunnen hebben bij flesmelk die prebiotica bevat om de groei van goede bacteriën te stimuleren en de slechte af te schrikken, en die ook hun onrijpe immuunrespons zou kunnen moduleren24. “Te vroeg geboren baby’s hebben een onvolledige darmbarrière,” zegt Mezoff. “

Dierstudies hebben al gesuggereerd dat 2′-FL de ontsteking kan afzwakken en de ernst van necrotiserende enterocolitis kan verminderen, en hebben de mogelijkheid geopend van een toekomstige rol voor HMO’s bij de preventie en behandeling van deze aandoening bij zuigelingen25.

Darm-immuun-hersenas

Andere prikkelende aanwijzingen uit preklinisch onderzoek wijzen op gebieden waar HMO’s in het algemeen, en 2′-FL in het bijzonder, een ondersteunende rol zouden kunnen spelen. Deze signalen centreren zich met name rond de darm-hersen-immuunsysteem-as (zie ‘Darm-hersen-immuun-as’). Het team van Buck heeft bewijs gevonden dat suppletie met 2′-FL de signaalsterkte verhoogt van moleculen die geassocieerd worden met de synaptische functie26. De synapsen zijn de verbindingspunten tussen neuronen; sterkere synapsen wijzen op een betere hersenwerking. En inderdaad, ratten die direct na de geboorte een supplement met 2′-FL kregen, vertoonden op eenjarige leeftijd een beter leer- en geheugen dan hun nestgenoten zonder HMO27.

Hoe deze neurologische effecten worden gemedieerd is onduidelijk, maar het is onwaarschijnlijk dat 2′-FL direct naar de hersenen gaat. Het lichaam heeft een “informatiesnelweg” die de darmen met de hersenen verbindt. Deze staat bekend als de nervus vagus en zendt signalen uit tussen de twee organen. En dit zijn niet alleen signalen over of het individu vol zit of honger heeft. De darm is een orgaan dat rijk is aan eigen neuronen en immuuncellen. Het is in staat om verfijnde boodschappen te verzenden en te ontvangen. En het is heel goed mogelijk dat de microbiota in de darm al deze informatie helpen doorgeven.

Er is nog veel werk aan de winkel om te zien of deze aanlokkelijke preklinische resultaten zich vertalen in voordelen in de echte wereld. Verder onderzoek zal uitwijzen hoe 2′-FL en andere HMO’s communiceren met de hersenen en het immuunsysteem – in het bijzonder, wat ze doen in de circulatie weg van het maagdarmkanaal. Bovendien kunnen antwoorden op deze vragen helpen om betere voeding te bieden aan mensen van alle leeftijden, vooral ouderen en mensen met eetproblemen.

Met haar met 2′-FL verrijkte formules is Abbott begonnen de immuunkloof tussen borst- en flesgevoede baby’s te verkleinen. Als we op deze weg doorgaan, kunnen we ervoor zorgen dat baby’s die om wat voor reden dan ook geen moedermelk krijgen, toch de best mogelijke start in het leven krijgen.