Abstract
Epithelioid trophoblastic tumor (ETT) is een zeldzame zwangerschaps trophoblastische tumor. Gevallen van ETT presenteren zich als abnormale vaginale bloedingen bij vrouwen in de reproductieve leeftijd, met lage humaan choriongonadotrofine (hCG) niveaus. ETT kan een gevolg zijn van elke zwangerschapsgebeurtenis en kan zich zowel intra-uterien als extra-uterien voordoen. Metastase en overlijden zijn gemeld. Wij presenteren een geval van een 44-jarige vrouw waarbij incidenteel ETT werd gediagnosticeerd na een laparoscopisch geassisteerde vaginale hysterectomie. Postoperatieve evaluatie voor metastatische ziekte was negatief. De patiënte werd nauwlettend gevolgd en is 8 maanden na de operatie nog steeds ziektevrij. ETT vormt een diagnostische uitdaging vanwege de zeldzaamheid en de histologische gelijkenis met andere pathologieën. ETT is relatief chemoresistent en wordt chirurgisch behandeld. Foutdiagnose vertraagt effectieve behandeling en beïnvloedt de overleving.
1. Inleiding
Gestationele trofoblastische ziekte wordt gedefinieerd door abnormale proliferatie van placentale trofoblasten. Het kan verder worden geclassificeerd in goedaardige en kwaadaardige laesies. Goedaardige laesies omvatten placenta nodule, overdreven placenta site, en hydatidiforme moedervlekken. Kwaadaardige letsels, die zwangerschaps trofoblastische neoplasie worden genoemd, omvatten choriocarcinoom (CC), trofoblastische tumor van de placenta (PSTT), epithelioïde trofoblastische tumor (ETT) en invasieve moedervlekken die niet spontaan verdwijnen. ETT, voor het eerst beschreven door Shih en Kurman in 1998, is een zeldzame zwangerschaps trofoblastische tumor die ontstaat uit intermediaire trofoblastische cellen van het chorion laeve . ETT, vaak verkeerd gediagnosticeerd als CC, PSTT, of cervicaal plaveiselcelcarcinoom, wordt gekenmerkt door specifieke histologische en immunofenotypische patronen.
In 2008 hebben Palmer et al. de bestaande literatuur bestudeerd en 19 Engelstalige artikelen en 52 gevallen van epithelioïde trofoblastische tumor geïdentificeerd, gediagnosticeerd van 1989 tot 2007 . Een MEDLINE search identificeerde 7 aanvullende publicaties, waarin 9 gevallen werden gerapporteerd die sindsdien zijn gepubliceerd. Niet-Engelse publicaties, waaronder 2 Franse gevallen, 6 Chinese gevallen, en 25 Tsjechische gevallen, werden uitgesloten wegens gebrek aan toegang tot vertaalhulpmiddelen. Voor zover wij weten zijn er tot op heden 94 gevallen van ETT bekend. Wij presenteren het geval van een 44-jarige vrouw waarbij incidenteel ETT werd gediagnosticeerd na een laparoscopisch geassisteerde vaginale hysterectomie voor een verzakking van het bekkenorgaan.
2. Casusverslag
Een 44-jarige gravida 2, para 2002, meldde zich bij haar gynaecoloog met klachten van druk op en ongemak van het bekken. Haar obstetrische voorgeschiedenis was veelzeggend voor 2 ongecompliceerde spontane vaginale bevallingen, in 2006 en 2008. Ze ontkende intermenstruele bloedingen, post-coïtale bloedingen, en recente veranderingen in haar menstruele cyclus. Haar lichamelijk onderzoek was alleen opmerkelijk voor een grote cystocele, kleine rectocele, tweedegraads uterus prolaps, en een linker ovarium cyste. Het uitstrijkje dat voor de operatie werd gemaakt, was normaal. De patiënte onderging een ongecompliceerde laparoscopisch geassisteerde vaginale hysterectomie, linker salpingo-oophorectomie, rechter salpingectomie, en voorste en achterste colporrhaphy. Haar serum kwantitatieve hCG op de dag van de operatie was negatief. Epithelioide trofoblastische tumor van het onderste baarmoedersegment en endocervix werd incidenteel ontdekt op weefselpathologie.
De baarmoeder mat in grote lijnen 9,5 × 6,5 × 4,0 cm, met een licht gebobbeld gebied bij de voorste flap van het serosale oppervlak. Het endocervicale kanaal was bruingekleurd en ruw met een goed gedefinieerde squamocolumnaire junctie. In het voorste aspect van het onderste baarmoedersegment was er een gebied van 2,5 × 2,4 × 0,9 cm van bruin-wit, brokkelig weefsel. Een minimale hoeveelheid brokkelig weefsel breidde zich lateraal uit naar het posterieure aspect van het onderste baarmoedersegment. De rest van de baarmoeder leek grosso modo normaal. De linker eierstok mat 5,8 × 4,8 × 2,8 cm met een glad, roze-bruin oppervlak. Het monster werd gesneden om een biloculeuze, cysteuze structuur van 4,0 × 3,5 × 2,5 cm te onthullen zonder uitwassen of vaste delen. Er werden geen grove laesies vastgesteld in de eileiders. De marges van het monster waren, met name, vrij van tumor. Immunoperoxidase kleuring van de trofoblastische cellen was positief voor pancytokeratine AE1/AE3, p63, EMA, CD10, inhibine alfa, en Ki67 (figuur 1). De cytologie van de bekkenspoelingen was negatief voor kwaadaardige cellen.
(a)
(b)(b)
(c)
(d)
(a)(a)
(b)
(c)
(d)
Pathologische evaluatie van hysterectomiemonster. (a) H&E-kleuring; (b) Pankeratine AE1/AE3-kleuring; (c) p63-kleuring; (d) ki67-kleuring.
De patiënte werd 2 weken na de operatie verwezen naar en gezien op onze afdeling gynaecologische oncologie in het Magee-Womens Hospital van UPMC. Een herhaling van kwalitatief serum hCG was negatief, evenals humaan placentaal lactogeen (hPL). Röntgenfoto’s van de borstkas en CT van de borst, het abdomen en het bekken waren negatief, met uitzondering van een 4 × 4,6 cm grote complexe massa in het rechter para-rectum, waarvan werd aangenomen dat het de rechter eierstok van de patiënte was. De massa werd verder gekarakteriseerd door echografie van het bekken. Acht maanden na de operatie is de patiënte nog steeds ziektevrij. Zij wordt maandelijks gevolgd met serum hCG en hPL.
3. Discussie
In 1998 beschreven Shih en Kurman epithelioïde trofoblastische tumor (ETT) als een diagnose die zich onderscheidt van placenta site trofoblastische tumor (PSTT) en choriocarcinoom (CC). Aanvankelijk werd ETT “atypisch choriocarcinoom” genoemd. De histologie van ETT werd voor het eerst beschreven bij longlaesies van patiënten die chemotherapie ondergingen voor CC. Vergelijkbare histologie werd vervolgens gerapporteerd voor intra-uteriene laesies. Tot 1994 waren deze laesies alleen beschreven bij patiënten met een voorgeschiedenis van chemotherapie voor zwangerschaps trofoblastische ziekte (GTD), wat suggereert dat de atypische tumor zich ontwikkelde als gevolg van een inadequate reactie van het voorafgaande choriocarcinoom of hydatidiform mole op chemotherapie. Hypothesen suggereren dat ofwel chemotherapie het beloop van GTD verlengt waardoor het atypische groeipatroon zich kan ontwikkelen, ofwel dat chemotherapie rechtstreeks tumorcelveranderingen induceert.
3.1.
3.1. Klinische presentatie
Shih en Kurman publiceerden een review van 14 gevallen van epithelioide trophoblastische tumor bij patiënten zonder voorgeschiedenis van chemotherapie voor GTD. Zij beschreven ETT, samen met zijn karakteristieke histologische en immunohistochemische patronen, als een entiteit die zich onderscheidt van andere vormen van trofoblastische ziekte. Hoewel de overgrote meerderheid van de gevallen gemeld zijn bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, beschreef één geval een 66-jarige postmenopauzale vrouw met ETT. ETT kan zich presenteren als geïsoleerde baarmoeder/cervicale ziekte, als geïsoleerde extra-uteriene ziekte, of als een primaire baarmoedertumor met metastase. Meestal is de baarmoeder de primaire plaats van ETT (40%), gevolgd door de baarmoederhals (31%). De long is de meest voorkomende extra-uteriene plaats, die 19% van de gevallen vertegenwoordigt. Andere gevallen van extra-uteriene ziekte zijn gemeld in de dunne darm, vagina, eileider, brede ligament, en galblaas. Zevenenzestig procent van de patiënten met ETT heeft een abnormale vaginale bloeding en 25-35% heeft metastase, meestal in de long. In ons geval werd ETT incidenteel gevonden in het pathologisch preparaat van een asymptomatische vrouw die een hysterectomie onderging voor een verzakking van het bekkenorgaan. Voor zover wij weten, werd het enige andere geval van asymptomatische ETT geïdentificeerd in de D&C pathologie van een patiënt die een evaluatie onderging van een ectopische zwangerschap. ETT wordt het meest geassocieerd met eerdere voldragen bevallingen (43%), maar wordt ook geassocieerd met molaire zwangerschappen (39%), en abortussen (18%), die 2 tot 300 maanden (gemiddeld 76) na de voorafgaande zwangerschapsgebeurtenis optreden. Zoals gerapporteerd door Palmer et al., gaan zowel intra-uteriene als extra-uteriene ETT gepaard met verhoogde hCG spiegels, hoewel in 69% van de gevallen het hCG lager was dan 2500 . In zeldzame gevallen is de hCG test negatief, zoals in ons geval. Slechts 5 eerder gerapporteerde gevallen van ETT melden een negatief hCG.
3.2. Histologie
In grote lijnen verschijnt een epithelioïde trofoblastische tumor als een discrete, nodulaire, expansieve laesie met vaste, cysteuze en hemorragische componenten. Histologisch is ETT opgebouwd uit nesten van uniforme mononucleate chorion type intermediaire trofoblastische cellen, met eosinofiel of helder cytoplasma, ronde kernen, en een goed gedefinieerd celmembraan. De nesten van trofoblastische cellen zijn omgeven door uitgebreide necrose en een hyalienachtige matrix, die lijkt op keratine, wat ETT zijn karakteristieke “geografische” uiterlijk geeft. In het centrum van elk tumornest bevindt zich vaak een klein bloedvat, hoewel de tumor over het algemeen geen significante vasculaire invasie heeft. ETT kan histologisch worden onderscheiden van placenta site trofoblastische tumor (PSTT), een tumor van implantatietype intermediaire trofoblastische cellen. Intermediaire cellen van PSTT zijn groter, hebben meer nucleair pleomorfisme, en hebben een meer infiltratief groeipatroon en vasculaire invasie. Placentale noduli (PSN) zien er goedaardiger uit dan ETT omdat zij minder cellulair en necrotisch zijn en minder nucleaire atypie vertonen. Vanwege het vergelijkbare, maar meer kwaadaardige uiterlijk, wordt verondersteld dat ETT de kwaadaardige tegenhanger is van PSN. Choriocarcinoom (CC) is gemakkelijk te onderscheiden van ETT door zijn dimorfische trofoblastische celpopulatie (cytotrophoblasten, syncytiotrophoblasten). Bovendien gaat CC gepaard met aanzienlijke bloedingen, die niet kenmerkend zijn voor ETT. Het goed omcirkelde, nodulaire groeipatroon van ETT wordt bij CC niet gezien. De hyalienachtige matrix en necrose die in ETT aanwezig zijn, kunnen lijken op keratine en hebben naar verluidt geleid tot de verkeerde diagnose van cervicaal plaveiselcelcarcinoom (SCC) . Naast keratine wordt SCC verder gekenmerkt door de aanwezigheid van keratineparels en intercellulaire bruggen
3.3. Immunohistochemische kleuring
Epithelioïde trofoblastische tumor (ETT) heeft ook een karakteristiek immunohistochemisch kleuringpatroon. Het is vaak diffuus positief voor inhibine alfa (een veel voorkomende marker van trofoblastische laesies), cytokeratine AE1/AE3, epitheliaal membraanantigeen, E-cadherine, prolyl 4-hydroxylase, en epidermale groeifactor receptor. Daarentegen is het vaak slechts focaal positief voor trofoblastische eiwitten zoals HPL, HCG, P1AP, en MelCAM. Trofoblastische tumor van de placenta (PSTT) is diffuus positief voor hPL, P1AP en MelCAM. CC kleurt diffuus positief voor hCG en minder sterk voor hPL. Epithelioid leiomyosarcoma is gemakkelijk te onderscheiden van trofoblastische tumoren door immunohistochemische kleuring voor gladde spiermerkers. Inhibine alfa en cytokeratine 18 zijn bijzonder nuttig bij het onderscheiden van ETT van cervicaal plaveiselcelcarcinoom (SCC), dat deze eiwitten niet tot expressie brengt.
Recente studies hebben de rol onderzocht van p63 kleuring in het onderscheiden van ETT van veel voorkomende misdiagnoses. De resultaten geven aan dat p63 wordt gevonden in chorion type intermediaire trofoblastische cellen (zoals in ETT, PSN), maar niet in implantatie type intermediaire trofoblastische cellen (zoals in PSTT) . p63 kan helpen bij het onderscheiden van ETT van PSTT, maar onderscheidt ETT niet van cervicale SCC . In een andere recente studie werd gekeken naar de rol van cycline E en p16 bij het onderscheiden van ETT, PSN, en cervicale SCC. De resultaten toonden een significante expressie van cycline E in ETT, minder duidelijk in PSN, en diffuse p16 immunoreactiviteit in cervicale SCC, afwezig in ETT en PSN. Algoritmen gebaseerd op immunofenotypische patronen zijn ontwikkeld om trophoblastische laesies te differentiëren.
Ki67 nucleaire labeling indices zijn ook bestudeerd en kunnen helpen bij het differentiëren van ETT van andere trophoblastische tumoren en SCC. Shih rapporteerde, in 1998, een gemiddelde Ki67 labeling index van 17.7% (range 10-25%) voor ETT. Daarentegen hebben PSN, CC, en cervicale SCC veel hogere labeling indices . De aanwezigheid van Y-chromosomaal materiaal in PSTT en ETT levert moleculair bewijs voor de trofoblastische oorsprong van ETT en onderscheidt trofoblastische tumoren van SCC . Hoewel immunohistochemische markers helpen om verschillende trofoblastische tumoren van elkaar te onderscheiden, hebben auteurs gevallen gerapporteerd van naast elkaar bestaande trofoblastische tumoren, wat het diagnostische proces verder bemoeilijkt.
3.4. Management
Door de zeldzaamheid van de ziekte, blijft epithelioide trophoblastische tumor een diagnostische uitdaging ondanks intense onderzoeksinspanningen om de fenotypische patronen op te helderen. De juiste identificatie van gevallen van ETT is een kritisch onderdeel van de planning van de behandeling. Terwijl choriocarcinoom chemosensitief is, is ETT relatief chemoresistent. Chirurgische resectie blijft dan ook de voornaamste behandelingsmethode. Palmer et al. geven een overzicht van de behandelingsstrategieën die in 52 gevallen van ETT zijn toegepast. Negenendertig procent van de patiënten werd uitsluitend chirurgisch behandeld (31% TAH, 4% D&C, 4% longresectie). In totaal bestond de chirurgische interventie uit hysterectomie (73%), D&C (19%), longresectie (21%), darmresectie (2%), en brede lokale excisie van de vaginale tumor (2%). Vier procent van de patiënten onderging bestralingstherapie. Negenentwintig procent van de patiënten kreeg preoperatieve chemotherapie en 48% chemotherapie postoperatief, hoewel de specifieke schema’s nogal uiteenliepen. Gebruikte eerstelijns chemotherapie, in verschillende combinaties, omvatte methotrexaat (+/- leucovorin), actinomycine, adriamycine, cytoxan, cisplatine, vincristine, hydroxyurea, dactinomycine, melphelan, etoposide, en 5-fluorouracil. Methotrexaat, actinomycine en chloorambucil (MAC) en etoposide, methotrexaat, actinomycine D, cyclofosfamide en oncovine (EMACO) waren 2 betrekkelijk gebruikelijke regimes. Helaas is het door de aanzienlijke variabiliteit van de chemotherapieregimes en het gebrek aan standaardisatie van de therapie moeilijk om conclusies te trekken met betrekking tot de responspercentages van chemotherapie.
Voor patiënten met intra-uteriene ziekte is hysterectomie van cruciaal belang voor zowel diagnostische als therapeutische doeleinden. Extra-uteriene ziekte wordt, indien mogelijk, ook bij voorkeur operatief behandeld, dat wil zeggen longresectie of darmresectie. Lewin et al. meldden 3 gevallen van geïsoleerde longlaesies en verhoogd hCG, zonder aanwijzingen voor baarmoederaandoeningen. Alle 3 patiënten ondergingen een longresectie en hysterectomie en pathologieverslagen ondersteunden de diagnose van geïsoleerde pulmonale ETT. Hoewel slechts 2 patiënten bijkomende chemotherapie kregen, zijn alle 3 in leven zonder bewijs van ziekte na chirurgische resectie van de tumor. Met de nauwkeurige diagnose van ETT, is chemotherapie grotendeels gereserveerd voor de behandeling van metastatische, recidiverende of chirurgisch niet-resecteerbare ziekte. Resectie van geïsoleerde metastasen wordt aanbevolen, indien haalbaar.
Omdat de juiste behandeling verschilt voor epithelioïde trofoblastische tumor, choriocarcinoom, en cervicaal plaveiselcelcarcinoom, voorkomt het stellen van een nauwkeurige diagnose vertraging in de zorg. Jordan et al. melden een geval van ETT dat zich presenteerde als een cervicale massa en verhoogd hCG 18 maanden na een spontane abortus. Aanvankelijk werd de patiënte gediagnosticeerd met coexistent stadium IIIB plaveiselcelcarcinoom van de cervix en gestationele trofoblastische neoplasie en behandeld met radiosensitiserend cisplatine en bekkenbestraling, in aanvulling op methotrexaat. Toen haar ziekte ondanks conventionele therapie voortschreed naar lymfeklieren in het bekken, werd de pathologie van de tumor opnieuw bekeken en de diagnose veranderd in ETT. Ondanks meerdere chemotherapieregimes vorderde haar ziekte en overleed zij 24 maanden na de diagnose aan de ziekte. De auteurs stellen dat chirurgische behandeling de optimale behandelingsstrategie was voor deze patiënte met ETT en dat de vertraging in de diagnose de behandeling veranderde. Shet et al. melden een geval van ETT dat aanvankelijk als CC werd gediagnosticeerd en met chemotherapie (EMACO) werd behandeld. Zij onderging vervolgens chirurgische excisie van een adnexale en uteriene massa en de pathologie meldde dat de tumor ETT was. Ondanks meerdere chemotherapieregimes verergerde de ziekte van de patiënte en werd besloten over te gaan tot palliatieve zorg. Opnieuw leidt de verkeerde diagnose van CC tot onvoldoende behandeling, zonder chirurgische interventie.
Er zijn sterftecijfers van 10-13% gerapporteerd voor epithelioïde trofoblastische tumor. Het identificeren van prognostische factoren is een uitdaging gezien het ontbreken van lange termijn follow-up gegevens over gerapporteerde gevallen. Takekawa et al. suggereren dat prognostische factoren van ETT vergelijkbaar kunnen zijn met die van PSTT . Slechte prognostische factoren voor PSTT zijn tumor uitbreiding buiten de baarmoeder, leeftijd >40, interval van vorige zwangerschap >2 jaar, en mitotisch aantal >5/10 per HPF . Anderen stellen dat hoge mitotische indices en Ki67 nucleaire labeling indices geassocieerd zijn met kwaadaardig gedrag . Echter, in de gerapporteerde gevallen van ETT met ongewoon hoge Ki67 nuclear labeling indices, zijn beide patiënten postoperatief in leven en gezond, hoewel geen van beide patiënten metastasen vertoonde en beide alleen met chirurgisch ingrijpen werden behandeld. In een review van negen patiënten met ETT, identificeerden Shen et al. multifocale laesies in de bulky uterus, full-thickness myometriale invasie, en uteriene serosale betrokkenheid als risicofactoren die in verband kunnen worden gebracht met slechte uitkomsten bij deze patiënten.
Epithelioïde trofoblastische tumor is een zeldzame gestationele trofoblastische tumor met verschillende histologische en immunofenotypische patronen. Vanwege de zeldzaamheid en het grote spectrum van klinische presentatie, wordt het vaak verkeerd gediagnosticeerd, en bijgevolg verkeerd behandeld. Onze casus vertoont twee ongebruikelijke kenmerken van epithelioïde trofoblastische tumor, een asymptomatische presentatie en negatief serum hCG. Bovendien blijft post-operatief toezicht op recidief van deze tumor, die zich asymptomatisch presenteerde met negatieve serum markers, een klinische uitdaging. Er zijn weinig gegevens gepubliceerd over de follow-up en het toezicht op een recidief. Daarom werd deze casus beoordeeld door het team van artsen van onze afdeling gynaecologische oncologie in het Magee Women’s Hospital. In overleg werd besloten deze patiënte elke 3 maanden klinisch te volgen, naast maandelijkse serum hCG en hPL. Een hoge klinische verdenking voor ETT, en pathologen die op de hoogte zijn van de karakteristieke histologische en immunofenotypische patronen, zijn essentiële onderdelen van de patiëntenzorg.
Toestemming
Voor publicatie van deze casusbeschrijving en begeleidende beelden werd schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënte verkregen. Een kopie van de schriftelijke toestemming is op verzoek beschikbaar voor beoordeling door de hoofdredacteur van dit tijdschrift.