Fitzgerald werd tweede luitenant, en werd gestationeerd in Camp Sheridan, in Montgomery, Alabama. Daar ontmoette hij en werd verliefd op een wilde zeventienjarige schoonheid genaamd Zelda Sayre. Zelda stemde er uiteindelijk mee in om met hem te trouwen, maar haar allesoverheersende verlangen naar rijkdom, plezier en vrije tijd bracht haar ertoe hun huwelijk uit te stellen totdat hij een succes kon bewijzen. Met de publicatie van This Side of Paradise in 1920 werd Fitzgerald een literaire sensatie, die genoeg geld en roem verdiende om Zelda te overtuigen met hem te trouwen.
Veel van deze gebeurtenissen uit Fitzgerald’s vroege leven komen terug in zijn beroemdste roman, The Great Gatsby, gepubliceerd in 1925. Net als Fitzgerald is Nick Carraway een bedachtzame jongeman uit Minnesota, opgeleid aan een Ivy League school (in Nicks geval, Yale), die na de oorlog naar New York verhuist. Fitzgerald deelt ook een aantal kenmerken met de titelpersoon van The Great Gatsby, Jay Gatsby, een gevoelige jongeman die rijkdom en luxe verafgoodt en verliefd wordt op een mooie jonge vrouw terwijl hij gestationeerd is in een militair kamp in het zuiden.
Fitzgerald was de beroemdste chroniqueur van het Amerika van de jaren 1920, een tijdperk dat hij “the Jazz Age” noemde. The Great Gatsby is een van de grootste literaire documenten van deze periode, waarin de Amerikaanse economie een hoge vlucht nam en de natie ongekende welvaart bracht.
Nadat The Great Gatsby hem literaire beroemdheid had gebracht, verviel Fitzgerald in een wilde, roekeloze levensstijl van feesten en decadentie, terwijl hij wanhopig probeerde Zelda tevreden te stellen door te schrijven om geld te verdienen. Toen de vrolijkheid van de Roaring Twenties overging in de somberheid van de Grote Depressie, kreeg Zelda echter een zenuwinzinking en vocht Fitzgerald tegen alcoholisme, wat zijn schrijven bemoeilijkte. Hij publiceerde Tender Is the Night in 1934, en verkocht korte verhalen aan The Saturday Evening Post om zijn uitbundige levensstijl te onderhouden. In 1937 vertrok hij naar Hollywood om scenario’s te schrijven, en in 1940, terwijl hij werkte aan zijn roman The Love of the Last Tycoon, stierf hij op vierenveertigjarige leeftijd aan een hartaanval.