Frequentie van coeliakie bij patiënten met hypothyreoïdie

Abstract

Achtergronden. Coeliakie (CD) is nauw geassocieerd met andere auto-immuun endocriene aandoeningen, in het bijzonder auto-immuun schildklieraandoeningen. Het doel van deze studie was om de frequentie van coeliakie te bepalen bij patiënten met hypothyreoïdie in de provincie Guilan, in het noorden van Iran. Methoden. Een totaal van 454 opeenvolgende patiënten met hypothyreoïdie ondergingen coeliakie serologische tests anti-Gliadine antilichamen (AGA), antitissue transglutaminase antilichamen (IgA-tTG) en antiendomysial antilichamen (EMA-IgA). Een dunne-darmbiopsie werd uitgevoerd wanneer een van de serologische tests positief was. Resultaten. Elf (2,4%) patiënten waren positief voor coeliakie serologie, en twee patiënten met gedocumenteerde villious atrofie werden gediagnosticeerd met klassieke CD (0,4%; 95%). Twee patiënten met klassieke CD hadden Hashimoto’s thyroiditis (HT) (0,6%; 95%). Zes (54,5%) van de 11 leden aan open hypothyreoïdie en 45,5% aan subklinische hypothyreoïdie. Zes (54,5%) hadden HT, en 45,5% had niet-autoimmuun hypothyreoïdie. Conclusies. In deze studie was de prevalentie van CD lager dan in andere studies. De meeste patiënten met CD leden aan HT, maar er was geen significant statistisch verband tussen CD en HT.

1. Achtergrond

Celiac disease (CD) is een immuungemedieerde enteropathie die zich bij gevoelige personen ontwikkelt na inname van glutenbevattende voeding. De klassieke definitie van CD of glutengevoelige enteropathie omvat de volgende drie kenmerken: atrofie van de slijmvliescellen; symptomen van malabsorptie zoals steatorroe, gewichtsverlies, of andere tekenen van een tekort aan voedingsstoffen of vitamines; oplossing van de slijmvlieslaesies en symptomen na het stoppen met glutenbevattende voeding, meestal binnen enkele weken tot maanden . De klassieke presentatie van CD is een ernstig malabsorptiesyndroom met diarree, steatorroe, en gewichtsverlies en bezit antilichamen tegen gliadine en vooral weefseltransglutaminase . CD is nauw geassocieerd met andere auto-immuun endocriene aandoeningen, met name auto-immuun schildklierziekte . Onder de auto-immuunziekten is een verhoogde prevalentie van CD gevonden bij patiënten met auto-immuun schildklierziekte, diabetes mellitus type 1, auto-immuun leverziekten, en inflammatoire darmziekten. De prevalentie van CD werd in prospectieve studies vastgesteld op 1% tot 19% bij patiënten met diabetes mellitus type 1, 2% tot 5% bij auto-immuun schildklieraandoeningen en 3% tot 7% bij primaire biliaire cirrose. De pathogenese van gelijktijdige auto-immuun schildklieraandoeningen en CD is niet bekend. De term auto-immuun schildklierziekte omvat een aantal verschillende entiteiten die worden gekenmerkt door een variërende mate van schildklierdisfunctie en de aanwezigheid van serum autoantilichamen tegen schildklierweefselspecifieke componenten, zoals thyroglobuline (Tg) en schildklierperoxidase (TPO) . Hashimotos thyroiditis (HT) wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van hoge serumconcentraties van schildklierantilichamen (TG en/of TPO) . Verschillende studies meldden prevalenties van 10% tot 30% voor auto-immune schildklierziekte, en van 4 tot 19% voor HT bij patiënten met CD . Screening van patiënten met auto-immuun schildklierziekte op CD en vice versa kan een accuraat beeld geven van deze associatie. Vroegtijdige diagnose en behandeling leiden tot vermindering van een aantal complicaties zoals malabsorptie, onvruchtbaarheid, osteoporose en lymfoom bij risicopatiënten en verbeteren de geneesmiddelenabsorptie bij deze patiënten.

Het doel van deze studie is het bepalen van de frequentie van CD bij de hypothyroide patiënten van de provincie Guilan, ten noorden van Iran.

2. Patiënten en Methoden

Deze beschrijvende studie werd gedaan bij 454 patiënten (49 mannen en 405 vrouwen, 10-85 jaar oud, met een gemiddelde leeftijd van 39,46,13,54 jaar) gedurende februari 2008 en februari 2010. De patiënten werden opeenvolgend geselecteerd uit endocrinologische klinieken van Rasht, het centrum van de provincie Guilan. Serologische tests voor coeliakie, waaronder EMA- IgA, IgA-tTG, en AGA-IgA werden aangevraagd. Serum IgA-tTG (AESKULISA Tt.G-A (7503) Duitsland) en AGA-IgG (AESKULISA Glia-G Duitsland) werden gemeten door enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), serum werd verdund 1 : 100, en de resultaten werden uitgedrukt in Nederlandse eenheden per milliliter (DU/ML) . Serum EMA (Euroimmun Germany) werd bepaald door middel van indirecte immunofluorescentie op vriescoupes van commerciële objectglaasjes van het duodenum. Seropositief werd gedefinieerd wanneer één of meer van de gemeten antilichaamtesten positief waren, en alle patiënten met ten minste één positieve serologische test (EMA-IgA +, IgA-tTG >10 DU/ML en AGA-IgA >15 DU/ML) ondergingen een bovenste endoscopie en ten minste vier biopsieën van het tweede deel van het duodenum. De biopsiebevindingen werden geclassificeerd volgens de MARSH-criteria (tabel 1) .

Kleine darmbiopten (ten minste 4 biopten) werden verkregen tijdens een endoscopie van het bovenste deel van de twaalfvingerige darm met een spitse tang voor histologie. Een ervaren patholoog evalueerde al het gebiopte materiaal volgens de gemodificeerde Marsh classificatie. De studie werd goedgekeurd door het ethisch comité van het Gastrointestinal and Liver Disease Research Center (GLDRC) van de Guilan University of Medical Science. Het stroomdiagram van de studie is te zien in figuur 1.

Figuur 1

Stroomdiagram van patiëntenwerving en onderzoek.

2.1. Statistische analyse

De gegevens werden geanalyseerd met behulp van een chi-kwadraat toets. Continue gegevens met een normale verdeling werden gepresenteerd in gemiddelden ± SD, en categorische gegevens werden gepresenteerd in frequentiegraad en percentage. Voor alle statistische analyses werd een tweestaart-waarde van 𝑃 <0,05 als significant beschouwd.

3. Resultaten

In deze studie hadden 11 van de 454 hypothyroïde patiënten een positieve serologische test voor CD. Negen van hen (81,8%) waren vrouw, en de andere twee waren man (18,2%). Zes (54,5%) van de 11 leden aan open hypothyreoïdie en de overige 5 patiënten (45,5%) aan subklinische hypothyreoïdie. Zes (54,5%) hadden HT, en 5 (45,5%) hadden niet-autoimmuun hypothyreoïdie. Drie hadden positief AGA-IgA en 8 hadden positief IgA-tTG. Alle patiënten met een positieve serologische test ondergingen een biopsie van de twaalfvingerige darm, op één patiënt na. Van deze 10 patiënten vertoonden twee patiënten (0,4%) een histologische verandering van coeliakie in de dunne darm (MARSH III), één met openlijke hypothyreoïdie en de andere met subklinische hypothyreoïdie, beide hadden klassieke CD. Eén patiënt met positieve serologische test en ijzertekort anemie had een normale biopsie en zij werd geclassificeerd als atypische CD. Zeven patiënten met positieve serologische test en normale biopsie hadden geen gastro-intestinale klachten en werden geclassificeerd als potentieel CD (tabel 2).

4. Discussie

Voor vele jaren werd coeliakie gedefinieerd aan de hand van een reeks klassieke diagnosemaatstaven. De combinatie van serologische, genetische en histologische gegevens heeft echter geleid tot de identificatie van drie andere klassen van CD.

Atypische of extra-intestinale CD, waarbij gastro-intestinale tekenen/symptomen minimaal of afwezig zijn en een aantal andere manifestaties wel aanwezig zijn. Asymptomatische (stille) CD, waarbij het dunne darmslijmvlies beschadigd is en CD-autoimmuniteit door serologie kan worden aangetoond, maar er geen symptomen zijn. Latent, waarbij personen genetisch compatibel zijn met CD en ook positieve auto-immuunserologie kunnen vertonen die een normale mucosamorfologie heeft en al dan niet symptomatisch is.

Twee varianten van wat latente CD wordt genoemd, zijn geïdentificeerd: CD was al eerder aanwezig, meestal in de kindertijd; de patiënt herstelde volledig met een glutenvrij dieet en bleef “stil”, zelfs wanneer een normaal dieet opnieuw werd geïntroduceerd. Ongeveer 20 procent van deze patiënten blijft latent ziek (asymptomatisch met normale vliesstructuur) tot in de volwassenheid, terwijl de anderen opnieuw een variabele graad van vliesatrofie ontwikkelen. De latentie kan van voorbijgaande aard zijn, en daarom is regelmatige follow-up van dergelijke patiënten gerechtvaardigd. Een normale mucosa werd eerder gediagnosticeerd bij inname van een normaal dieet, maar CD ontwikkelde zich later.

Patiënten met mogelijke CD hebben nooit een biopsie gehad die consistent is met CD, maar vertonen immunologische afwijkingen die karakteristiek zijn voor de ziekte, zoals een positief immunoglobuline A-antilichaam tegen endomysium, weefseltransglutaminase of verhoogde intra-epitheliale lymfocyten (IEL’s) in de dunne darm.

In deze studie was de totale prevalentie van CD inclusief klassiek, atypisch en potentieel bij hypothyroïde patiënten 2,4% en de prevalentie van klassieke CD bij hypothyroïde patiënten was 0,4%. Het prevalentiecijfer in deze studie was dus lager dan in andere studies. De meeste patiënten met CD leden aan HT, maar er was geen significante statistische relatie tussen CD en HT; echter, in Hadithi et al. studie, is er relatie tussen HT en CD , samengevat prevalentie van CD bij hypothyroïde patiënten in sommige studies (tabel 3) . Omgekeerd is er ook een verhoogde prevalentie van immuun-gerelateerde aandoeningen bij patiënten met CD (Tabel 4) . Vrouwelijke sexe predominantie werd gezien bij patiënten met coeliakie, maar het was niet significant (𝑃=0.626), hoewel andere rapporten een vrouwelijke sexe predominante rol bij deze ziekte aantonen. Van de 454 hypothyroïdiepatiënten hadden er 338 (74,4%) HT en de andere 116 (25,6%) niet-autoimmuun hypothyroïdie. Beide patiënten met CD hadden HT, de ene met subklinische hypothyreoïdie en de andere met openlijke hypothyreoïdie. Deze bevinding ondersteunt de associatie tussen CD en auto-immuun schildklierziekte, maar het was geen significante statistische relatie (𝑃=0,408). Alle twee de patiënten vertoonden gastro-intestinale klachten (één met flatus en de andere met flatus en diarree). Het is aanzienlijk dat de meeste van de 11 patiënten met coeliakie, waaronder klassieke, atypische en potentiële, geringe of geen symptomen vertoonden en er kan worden geconcludeerd dat de CD zich ontwikkelt in de richting van het presenteren van geringe gastro-intestinale symptomen of asymptomatisch is. Het is suggestief dat het presentatiepatroon van CD de laatste jaren is veranderd. Op dit moment is het aanzienlijk dat veel patiënten met CD asymptomatisch zijn. De gemiddelde leeftijd van de patiënten met CD was 43. 2.82 jaar; dit was in overeenstemming met eerdere rapporten. In vergelijking met andere studies, in deze studie, vertoonden patiënten met CD meer positieve IgA-tTG en AGA dan positieve EMA. Hadithi et al. vonden echter dat de meeste patiënten met CD een positieve EMA-test hadden. Het eerste gepubliceerde artikel over coeliakie in Iran is “High prevalence of CD in apparently healthy Iranian blood donors” waarin 2000 gezonde bloeddonors zijn geëvalueerd met EMA- IgA-test; resultaat van deze studie toont aan dat de prevalentie van CD 1 op 400 personen is. In een andere studie, prevalentie van CD in Sari volwassenen is geëvalueerd in 2006; in deze studie, 1438 personen werden getest voor IgA-tTG en de minste prevalentie van CD werd vastgesteld 1 op 120 persoon . De huidige studie is de eerste studie in Iran die de frequentie van CD vaststelt bij patiënten met hypothyreoïdie. De totale prevalentie van CD inclusief klassieke, atypische en potentiële CD in hypothyreoïdie patiënten was 2,4%, en de prevalentie van klassieke CD in hypothyreoïdie patiënten was 0,4%. Het merendeel van de patiënten met een positieve serologische test voor CD had HT (54,5%) en openlijke hypothyreoïdie (54,5%).

5. Conclusie

Het screenen van hoog-risico patiënten voor CD, zoals die met auto-immuunziekten, is een redelijke strategie gezien de toegenomen prevalentie. Behandeling van CD met een glutenvrij dieet zou de erkende complicaties van deze ziekte moeten verminderen en voordelen moeten opleveren voor zowel de algemene gezondheid als misschien de levensverwachting. CD en hypothyreoïdie kunnen zich presenteren met niet-specifieke symptomen. Het is dus noodzakelijk om een coëxistente auto-immuunziekte te identificeren en te behandelen om de primaire ziekte adequaat te behandelen. Tenslotte, de beschikbaarheid van serologische screeningsinstrumenten en de mogelijkheid om complicaties zoals osteoporose of lymfoom te voorkomen bij niet-herkende patiënten met CD, pleiten ervoor om patiënten met HT te screenen op CD, zelfs als er geen symptomen zijn. Screening van hoogrisicogroepen zoals die met auto-immuun schildklierziekten is een redelijke strategie.

Afkortingen

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

Authors’ Contribution

M. Mehrdad, F. Mansour-Ghanaei en S. Dodangeh hebben deelgenomen aan het opzetten van de studie en het verzamelen van klinische gegevens. F. Mansour-Ghanaei, F. Joukar en S. Dodangeh schreven het manuscript. F. Momhammadi en R. Mansour-Ghanaei verzamelden het klinische materiaal. F. Joukar voerde de statistische analyse uit. Alle auteurs lazen en keurden de definitieve paper.

Acknowledgments and Funding

We willen graag alle Gastrointestinal and Liver Diseases Research Center (GLDRC) personals en Razi ziekenhuis personeel dat ons geholpen in deze studie te bedanken. Deze studie werd ondersteund door Gastrointestinal and Liver Diseases Research Center Grant no. Sh140/3/22887 10.