Krupa maakte zijn eerste opnamen in 1927 met een band onder leiding van Red McKenzie en gitarist Eddie Condon. Samen met andere opnamen van musici uit de jazzscene van Chicago, zoals Bix Beiderbecke, zijn deze opnamen voorbeelden van jazz in Chicago-stijl. Krupa’s invloeden in deze tijd waren o.a. Vader Ildefonse Rapp en Roy Knapp (beiden leraren van hem), en drummers Tubby Hall, Zutty Singleton en Baby Dodds. Press rolls (het slepen van een stok over de snare head terwijl je de beat houdt met de andere stok) waren een vrij gebruikelijke techniek in de vroege stadia van zijn ontwikkeling. Er waren veel andere drummers (Ray Bauduc, Chick Webb, George Wettling, Dave Tough) die zijn benadering van het drummen beïnvloedden en andere instrumentalisten en componisten zoals Frederick Delius die zijn benadering van de muziek beïnvloedden.
Krupa verscheen op zes opnamen van de Thelma Terry band in 1928. In december 1934 trad hij toe tot de band van Benny Goodman, waar zijn drumwerk hem tot een nationale beroemdheid maakte. Zijn tom-tom intermezzo’s op de hit “Sing, Sing, Sing” waren de eerste uitgebreide drumsolo’s die commercieel werden opgenomen. Maar conflicten met Goodman brachten hem ertoe de groep te verlaten en zijn eigen orkest te vormen kort na het Carnegie Hall concert in januari 1938. Hij speelde in 1941 in de film Ball of Fire, waarin hij en zijn band een uitgebreide versie van de hit “Drum Boogie” (gecomponeerd door Krupa en Roy Eldridge) speelden, gezongen door Martha Tilton en met lip-synchronisatie van Barbara Stanwyck.
In 1943 werd Krupa gearresteerd op grond van een verzonnen drugsaanklacht. Dit resulteerde in een korte gevangenisstraf en slechte publiciteit. Gene brak het orkest op en keerde voor een paar maanden terug naar Goodman’s band. Toen Goodman hem mee wilde nemen op een tournee langs de westkust, koos Gene (begrijpelijk) daar niet voor. Daarna trad hij enkele maanden toe tot Tommy Dorsey’s band en stelde daarna zijn volgende orkest samen.
Tegen het einde van de jaren veertig sloot Count Basie zijn band en bracht Woody Herman zijn band terug tot een octet. In 1951 verkleinde Krupa zijn band voor korte tijd tot een tienkoppig orkest en vanaf 1952 leidde hij trio’s, daarna kwartetten, vaak met Charlie Ventura en daarna Eddie Shu op tenorsaxofoon, klarinet en harmonica. Hij trad regelmatig op in de Jazz at the Philharmonic concerten. In de jaren 1950 keerde Krupa terug naar Hollywood om te verschijnen in de films The Glenn Miller Story en The Benny Goodman Story. In 1959 werd de film biografie The Gene Krupa Story uitgebracht; Sal Mineo portretteerde Krupa, en de film bevatte cameo’s van Anita O’Day en Red Nichols. In de jaren 1950 en 1960 speelde Krupa vaak in de Metropole bij Times Square in Manhattan. Ook in de jaren 60 trad hij nog op in beroemde clubs, waaronder de Showboat Lounge in het noordwesten van Washington, D.C. Met leeftijdgenoot Cozy Cole begon Gene in 1954 een muziekschool die tot in de jaren 60 doorging. Onder de leerlingen van de school bevonden zich Peter Criss van KISS en Jerry Nolan van The New York Dolls. Doug Clifford van Creedence Clearwater Revival noemde Krupa als een inspiratie.Krupa was nog zeer druk bezig in het begin van de jaren 1970 tot kort voor zijn dood. Zo gaf hij verschillende reünieconcerten van het originele Benny Goodman Quartette. Op 17 april 1973 nam het Gene Krupa Quartet, bestaande uit Eddie Shu (tenor en klarinet), John Bunch (piano), Nabil Totah (bas) en Krupa (drums), een live-optreden op in de New School met de Louis Prima compositie “Sing, Sing, Sing”.
De composities die hij schreef of mede schreef waren o.a. “Some Like It Hot” in 1939, “Drum Boogie”, “Boogie Blues”, zijn themalied “Apurksody”, “Ball of Fire”, “Disc Jockey Jump” met Gerry Mulligan, “Wire Brush Stomp”, “Hippdeebip”, “Krupa’s Wail”, “Swing is Hee”, “Quit and Roll ‘Em” met Sam Donahue, en “How ‘Bout This Mess”.
Krupa-Rich drum battlesEdit
Norman Granz huurde Krupa en drummer Buddy Rich in voor zijn Jazz at the Philharmonic concerten. De twee drummers traden op in Carnegie Hall in september 1952 en het werd uitgegeven door Verve als The Drum Battle. De twee drummers namen het tegen elkaar op in een aantal televisie-uitzendingen en andere gelegenheden en speelden vaak soortgelijke duetten met drummer Cozy Cole. Krupa en Rich namen samen twee studio-albums op: Krupa and Rich (Verve, 1955) en Burnin’ Beat (Verve, 1962).