Glucodynamics and Pharmacokinetics of 70/30 vs. 50/50 NPH/Regular Insulin Mixtures After Subcutaneous Injection

Optimale insulinetherapie voor veel patiënten met type 1 en type 2 diabetes vereist het gebruik van combinaties van kort- en middellangwerkende insulinepreparaten. Een aanzienlijk aantal patiënten ondervindt problemen met het mengen van intermediair- en kortwerkende insulinepreparaten vanwege het onvermogen om insulinepreparaten in de juiste verhoudingen te mengen (1,2) of verwarring tussen de verschillende soorten insulines (3,4,5). De vaste verhouding van 70% NPH tot 30% normale (70/30) insulinepreparaten voldoet niet aan de behoeften van veel van deze patiënten vanwege de aanzienlijke postprandiale bloedglucose-excursies. Een premix insulinepreparaat, zoals 50% NPH tot 50% gewone (50/50) insuline, zou ten goede kunnen komen aan deze personen met postprandiale hyperglykemie. Om de verschillen in farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen tussen 50/50 en 70/30 premix insulines te onderzoeken, hebben we een gerandomiseerde single-dose twee-period cross-over studie uitgevoerd met behulp van een 12-uurs euglycemische clamp techniek (7) bij gezonde proefpersonen na dubbelblinde subcutane injecties van elk insulinepreparaat.

De studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Universiteit van Pittsburgh. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen vóór het begin van de screening procedures. Alle proefpersonen hadden een nuchtere bloedglucose ≤108 mg/dl bij de screening, namen geen alcohol of cafeïnehoudende dranken gedurende 48 uur vóór het ontvangen van de studiemedicatie, en onthielden zich van lichaamsbeweging gedurende 24 uur vóór de studie. In een dubbelblind cross-over onderzoek werden eenmalige subcutane doses (0,2 eenheden/kg) van 50/50 of 70/30 insuline toegediend aan 12 gezonde mannelijke proefpersonen. Glucose, insuline en C-peptide niveaus werden gemeten op de basislijn, om de 10 minuten gedurende 1 uur, en om de 15 minuten gedurende 11 uur na de injectie. Euglykemie op de basislijn werd gehandhaafd met een glucose-infusie met variabele snelheid (GIR). Serum insuline concentraties werden geanalyseerd met behulp van een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) met een referentie-interval van 1,5-15,6 mIU/l, een detectiegrens van <0,5 mIU/ml, en kruisreactiviteit op C-peptide en pro-insuline <0,3%. Serum C-peptide concentraties werden geanalyseerd door ELISA (referentie-interval 0.7-1.02 nmol/l, precisie 8%). Glucosebepalingen werden onmiddellijk ter plaatse uitgevoerd met een Yellow Spring Instruments 2300 STAT glucoseanalysator. Het 50/50 insulinepremix (50% NPH in humane insuline-isofaansuspensie + 50% gewone humane insuline-injectie , 100 eenheden/ml, 3 ml PenFill-patroon) en het 70/30 insulinepremix (Novolin 70/30, 3 ml PenFill-patroon) werden geleverd door Novo Nordisk Pharmaceutical Industries (Clayton, NC). De insulinepremixen werden toegediend met behulp van een NovoPen 3.0 met een NovoFine 30G naald (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denemarken).

Glucodynamische parameters omvatten de oppervlakte onder de curve (AUC) als volgt: AUCGIR(0-4), AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), maximale GIR (GIRMAX), en tijd tot GIRMAX . De volgende farmacokinetische maten werden berekend uit de voor C-peptide gecorrigeerde concentratie-tijdcurven van vrije insuline: AUCINS(0-4), AUCINS(4-8), AUCINS(8-12), en maximale insulineconcentratie . Aangepaste insuline werd afgeleid volgens de volgende formule: aangepaste insuline = actuele insuline – (uitgangsinsuline / uitgangs C-peptide) × actuele C-peptide. Variantieanalyses werden gebruikt om het effect van de volgorde, de proefpersoon (binnen de volgorde), de periode en de behandeling op de AUC en CMAX voor glucose, insuline en GIRMAX te testen. De analyse werd uitgevoerd op ruwe of logaritmisch getransformeerde gegevens, afhankelijk van de verdeling van de gegevens.

Er hebben in totaal 12 proefpersonen de studie voltooid (leeftijd 29,7 ± 9,1 jaar, gewicht 78,2 ± 11,6 kg, BMI 25,1 ± 1,6 kg/m2, en 100% Kaukasisch). De gemiddelde basale glucosewaarden van 90,8 ± 4,9 mmol/l en 90,5 ± 5,8 mmol/l tijdens de 50/50- en 70/30-perioden van het onderzoek werden tot 12 uur na de insulinebolus gehandhaafd, met variabiliteitscoëfficiënten van respectievelijk 5,4 en 6,4%. De logAUCGIR(0-4) was 6,6 ± 0,6 en 6,1 ± 0,6 met 50/50 en 70/30 injecties, respectievelijk (P = 0,0087). Er werden geen significante verschillen waargenomen voor AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), AUCGIR(0-12), TGIR(MAX), of GIRMAX tussen de twee insulinepreparaten. De logAUCINS(0-4) was 10,2 ± 0,5 na toediening van 50/50 insuline en 9,6 ± 0,5 na een injectie van 70/30 insuline (P = 0,018). Er werden geen significante verschillen waargenomen in AUCINS(4-8), AUCINS(8-12), en TINS(MAX) tussen de twee premixen.

De belangrijkste verschillen die werden waargenomen in de farmacokinetische en glucodynamische eigenschappen van 50/50 en 70/30 insulinepremixen deden zich voor gedurende de eerste 4 uur na injectie, met significant grotere AUCGIR(0-4), AUCINS(0-4), en CMAX na 50/50 vs. 70/30 insuline. Verschillen in farmacokinetiek en glucodynamiek tussen NPH en gewone insulines zijn eerder beschreven (9,10,11,12). Er zijn echter weinig gepubliceerde studies beschikbaar die direct verschillende concentraties van premix insulinepreparaten vergelijken. In één open-label studie waarin enkelvoudige injecties van 50/50 en 70/30 insuline rechtstreeks werden vergeleken (6), werden significante verschillen waargenomen tussen de AUC voor GIR en de insulineconcentraties gecorrigeerd voor C-peptide gedurende de eerste 4 uur na een hogere dosis insuline (0,3 eenheden/kg) dan in deze studie werd gebruikt. In deze eerdere proef waren de onderzoekers niet geblindeerd voor de gebruikte insuline, wat zou kunnen hebben bijgedragen tot een hogere GIR met het 50/50 preparaat vanwege het anticiperen op de piekinsulinewerking. In een andere studie werd de postprandiale hyperglykemische respons op een standaardontbijt gemeten bij oudere personen met insulinebehoeftige type 2-diabetes na een eenmalige injectie van 50/50- of 70/30-insulinemengsels (0,33 eenheden/kg) (8). Er werden geen verschillen waargenomen in nadir- en piekglucoseconcentraties, tijd tot nadir- en piekglucose, of plasma-insulineconcentraties gedurende de eerste 4 uur na insuline-injectie. De afwezigheid van C-peptidemetingen, het gebruik van ongecorrigeerde insulinemetingen, en de lage insulinedosis die tijdens de onderzoeksperiode werd gebruikt in verhouding tot de gebruikelijke insulinebehoefte van de proefpersonen (55,3 ± 24,0 eenheden/dag), kunnen hebben bijgedragen tot het ontbreken van een waargenomen verschil tussen de twee insulinepreparaten.

Er werden geen significante verschillen waargenomen in glucodynamische of farmacokinetische parameters tijdens de uren 4-12 na de insuline-injecties. Dit suggereert dat het risico op late hypo- of hyperglykemie niet wordt beïnvloed door het gebruikte type insulinepreparaat. Een overlap in werkingsprofielen van gewone en NPH-insulines gedurende uren 3 en 5 en een relatief vlak werkingsprofiel van NPH gedurende uren 6-12 zou deze waarnemingen kunnen verklaren (12,13).

Samenvattend zijn er statistisch significante verschillen in glucodynamische en farmacokinetische parameters tussen 50/50 en 70/30 insulinemengsels gedurende de eerste 4 uur na een enkele injectie bij gezonde vrijwilligers. Dit suggereert dat 50/50 insuline premix preparaten het voordeel kunnen bieden van het verminderen van postprandiale glycemische excursies bij patiënten met insuline-behoeftige diabetes.