Methotrexaat (MTX), dat meer dan 70 jaar geleden werd ontwikkeld als een chemotherapeutisch middel tegen foliumzuur, is een ‘essentieel geneesmiddel’ van de WHO dat nu op grote schaal wordt toegepast als eerstelijnsbehandeling bij auto-immuunziekten en ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis (RA), psoriasis en de ziekte van Crone. Bij deze ziekten nemen de patiënten meestal eenmaal per week een lage dosis MTX in – een therapie die tientallen miljoenen mensen over de hele wereld een doeltreffende controle op ontstekingen biedt. Hoewel ongetwijfeld doeltreffend, is ons inzicht in het ontstekingsremmende werkingsmechanisme van lage doses MTX onvolledig. Met name het lang gekoesterde dogma dat dit ziektemodificerende anti-reumamiddel (DMARD) via de foliumzuurroute werkt, blijkt niet stand te houden bij nadere beschouwing. Recentelijk is MTX geïdentificeerd als een remmer van de JAK/STAT pathway activiteit, een suggestie die wordt ondersteund door vele onafhankelijke bewijzen. Intrigerend is dat de JAK/STAT route een centrale rol speelt in zowel het ontstekings- als het immuunsysteem en dat deze route al door andere RA behandelingen wordt aangepakt. Wij suggereren dat de DMARD activiteit van MTX waarschijnlijk grotendeels gemedieerd wordt door de remming van JAK/STAT signaaltransductie, terwijl veel van de bijwerkingen waarschijnlijk geassocieerd worden met de folaatroute. Dit inzicht in het werkingsmechanisme van MTX opent de mogelijkheid om dit goedkope, veilige en effectieve geneesmiddel te hergebruiken voor de behandeling van andere JAK/STAT pathway-geassocieerde ziekten.