Langwerkende opioïden kunnen helpen de pijn te verlichten die gepaard gaat met ernstige, refractaire chronische dagelijkse hoofdpijn.
De medicatieopties voor patiënten met ernstige, refractaire, chronische dagelijkse hoofdpijn (CDH) blijven beperkt. De keuzemogelijkheden omvatten opioïden;1,2 amfetaminen; monoamine oxidase remmers (MAO-remmers),3 met of zonder tricyclische antidepressiva, bètablokkers, of calciumblokkers; dagelijkse triptanen; of dihydro-ergotamine (DHE).4 Het gebruik van dagelijkse opioïden voor niet maligne pijn, zoals CDH, blijft enigszins controversieel.5,6 Eerdere studies hebben aangetoond dat bij een klein aantal refractaire hoofdpijnpatiënten, opioïden kunnen leiden tot een sterk verbeterde kwaliteit van leven.1,2
Terwijl de kortwerkende opioïden vaak leiden tot rebound hoofdpijn en overmatig gebruik, wordt dit niet zo vaak waargenomen bij de langwerkende. Deze studie vergelijkt drie verschillende langwerkende opioïden bij patiënten met ernstige, chronische, dagelijkse hoofdpijn: morfinesulfaat met verlengde afgifte (SR); methadon; en oxycodon met gecontroleerde afgifte (CR).
Methodieken
De patiënten in deze studie, in de leeftijd van 22 tot 62 jaar, waren allemaal patiënten die al lange tijd in de Robbins Hoofdpijnkliniek verbleven. Elke patiënt had de diagnose van chronische dagelijkse hoofdpijn, refractair aan de gebruikelijke medicatie regimes. De patiënten werden ondervraagd na zes maanden opioïdtherapie. De werkzaamheid, bijwerkingen en kwaliteit van leven werden beoordeeld.
Sustained-Release (SR) Morphine Sulfaat Patiënten
Zestig patiënten, in de leeftijd van 22 tot 62 jaar, werden op SR-morfine (Kadian) gezet. Eenendertig van deze patiënten staakten de morfine binnen zes maanden wegens gebrek aan werkzaamheid en/of bijwerkingen.
Dosis SR-morfine: Sustained-release morfine werd aanvankelijk gedoseerd op 20 mg per dag, en gewoonlijk na vier dagen verhoogd tot 20 mg om de 12 uur. Zesentwintig van de 36 patiënten die op het middel bleven, bleven op 20 mg per 12 uur. Zeven patiënten bleven op slechts 20 mg, eenmaal daags, en drie werden verhoogd tot 50 mg eenmaal daags. Dit zijn relatief lage doses morfine. Als hogere doses nodig leken, werd morfine met verlengde afgifte gestaakt, en werden andere medicatieopties onderzocht.
Pharmacokinetiek van SR-morfine: Het morfinesulfaat dat in deze studie werd gebruikt, was een orale formulering van pellets met verlengde afgifte in een gelatinecapsule. Voor kankerpijn wordt deze formulering vaak eenmaal per dag gedoseerd. De farmacokinetiek is lineair, en ongeveer 20 tot 40% van de orale dosis bereikt de systemische circulatie.7,8 Deze vorm van morfine bereikt de steady state in twee dagen, en handhaaft adequate bloedspiegels tot 24 uur na een enkele dosis. Veel patiënten in de huidige studie vonden dat tweemaal daags doseren effectiever was dan eenmaal per dag. De tijd tot Tmax is lang (8,6 uur) na één dosis. De Cmin is hoger, met een vergelijkbare Cmax, vergeleken met andere beschikbare vormen van langwerkende morfine.7
Met deze formulering wordt “end-of-dose withdrawal” zelden gezien.
Methadon
Zestig patiënten, 53 vrouwen en 13 mannen in de leeftijd van 26 tot 58 jaar, werden op methadon gezet. Tweeëndertig patiënten stopten met de methadon vóór zes maanden wegens gebrek aan doeltreffendheid en/of bijwerkingen.
Dosis methadon: De doses werden gestart met 2,5 mg (de helft van een 5 mg tablet), en werden langzaam verhoogd, naar gelang de tolerantie, tot 5 mg tweemaal daags. Indien nodig werd de dosis opgevoerd tot een limiet van 30 mg per dag. De gemiddelde dosis bedroeg 10 mg per dag, een relatief kleine hoeveelheid methadon. Twee patiënten werden gehandhaafd op slechts 2,5 mg per dag.
Pharmacokinetiek van methadon: De lange, maar onvoorspelbare halfwaardetijd van methadon (gemiddelde halfwaardetijd van 24 uur) is zowel een voordeel als een nadeel.9 Rebound hoofdpijn wordt meestal niet waargenomen, maar typisch is dat een ophoping van medicatie cognitieve bijwerkingen veroorzaakt. De dosis moet zorgvuldig worden getitreerd. Methadon geeft een analgetisch effect dat vijf tot acht uur aanhoudt; dit kan echter langer zijn.10 Na vier tot zeven dagen dosering met vaste intervallen kan een aanhoudende analgesie worden gehandhaafd. Een kleinere dosis kan dan nodig zijn om accumulatie van het geneesmiddel te voorkomen. Oraal methadon is sterker dan oraal morfine, en 20 tot 30 mg methadon is gelijk aan 60 tot 90 mg morfine.11 Oraal methadon heeft een biologische beschikbaarheid van 85 procent, met een orale tot parenterale potentieverhouding van 1:2.
| Reliefief | Morfine (n=67) | Methadon (n=66) | Oxycodon (n=52) |
| 36% (24/67) | 41% (27/66) | 46% (24/52) | |
| 25 tot 50% (licht) | 13% (9/67) | 8% (5/66) | 17% (9/52) |
| 50 tot 75% (matig) | 21% (14/67) | 24% (16/66) | 21% (11/52) |
| 75 tot 100% (uitstekend) | 30% (20/67) | 27% (18/66) | 15% (8/52) |
| Gecombineerde uitstekende | |||
| en matige verlichting | 51% (34/67) | 51% (34/66) | 36% (19/52) |
Controlled-Release (CR) Oxycodone
Tweeënveertig patiënten, in de leeftijd van 24 tot 57 jaar, werden CR oxycodon (Oxycontin) toegediend. Drieëndertig patiënten stopten met de CR oxycodon vóór zes maanden, wegens gebrek aan doeltreffendheid en/of bijwerkingen.
Dosis van CR Oxycodon: Oxycontin werd aanvankelijk gedoseerd met 10 mg eenmaal of tweemaal daags. Indien nodig, werd de dosis opgevoerd tot een limiet van 20 mg driemaal daags (60 mg per dag maximum). De gemiddelde dagelijkse dosis was 32 mg.
Farmacokinetiek van CR-oxycodon: De biologische beschikbaarheid van CR-oxycodon is gelijk aan oxycodon met directe afgifte (IR), maar de tijd tot Tmax is vertraagd (1,5 uur voor IR-oxycodon, en drie uur voor CR-oxycodon).12 De tijd tot het begin van verlichting met CR-oxycodon is ongeveer een uur vergeleken met 40 minuten voor oxycodon met IR.13 De duur van de verlichting is acht tot 12 uur voor CR-oxycodon, vergeleken met zes tot zeven uur voor IR-oxycodon.13 De meeste patiënten genezen na 12 uur met CR-oxycodon, vergeleken met acht tot negen uur met de IR-vorm.
Bij CR-oxycodon is er een bifasisch absorptiepatroon: een eerste afgifte, gevolgd door een langdurige, gestage afgifte. De spiegels van CR-oxycodon blijven stabiel gedurende 12 uur na toediening van CR-oxycodon.12,14 De dalspiegels zijn ongeveer 50 procent van de piek. Plasmaspiegels zijn stabiel met CR-oxycodon, in vergelijking met de onvoorspelbaarheid van methadon. Verdubbeling van de dosis van 10 mg naar 20 mg verdubbelt de piek- en dalconcentraties.14,15
Controlled-release oxycodon is verkrijgbaar in tabletten van 10 mg, 20 mg, en 40 mg. CR-oxycodon 10 mg om de 12 uur is even effectief als 5 mg van de IR-vorm om de zes uur.13 De meeste patiënten met chronische niet-maligne pijn hebben 20 mg tot 40 mg per dag nodig. Oxycodon wordt gedemethyleerd tot noroxycodon en oxymorfoon.13 Terwijl het pijnstillende effect van noroxycodon verwaarloosbaar is, is de oxymorfoon wel actief. Het is echter de oxycodon zelf die het primaire geneesmiddel is dat verantwoordelijk is voor de analgesie.15
Resultaten
De werkzaamheid van langwerkende opioïden bij patiënten met ernstige chronische dagelijkse hoofdpijn werd beoordeeld. Tabel 1 geeft een overzicht van de resultaten van het onderzoek.
Bijwerkingen
Elk geneesmiddel heeft zijn deel aan bijwerkingen. De tabellen 2, 3 en 4 geven een overzicht van de bijwerkingen en de incidentie ervan.
Levenskwaliteit
De SR-morfinepatiënten werden niet beoordeeld op levenskwaliteit, maar de patiënten in de studie die methadon en CR Oxycodon gebruikten wel. De tabellen 5 en 6 geven een overzicht van de resultaten.
| Bijwerking | Aantal | % |
| Constipatie | 21 | 30 |
| Somnolentie | 18 | 26 |
| misselijkheid of braken | 17 | 25 |
| Toename van hoofdpijn | 6 | 9 |
| Droge mond | 5 | 7 |
| Angstig of hyperactief | 5 | 7 |
| Wazig zien | 5 | 7 |
| Jeuk/uitslag | 4 | 6 |
| Slapeloosheid | 4 | 6 |
| 3 | 4 | |
| Depressie | 2 | 3 |
| Concentratiestoornissen | 2 | 3 |
| Anorexia | 1 | 1.5 |
| Spierpijn | 1 | 1.5 |
| Bijwerking | Aantal | % |
| Vermoeidheid | 13 | 20 |
| Duizelig/licht in het hoofd | 13 | 20 |
| Constipatie | 12 | 18 |
| Verwarring | 9 | 14 |
| Misselijkheid / misselijkheid | 9 | 14 |
| overmatig zweten | 6 | 9 |
| Uitslag (allergisch) | 2 | 3 |
| Bijwerking | Aantal | % |
| Constipatie | 17 | 33 |
| Somnolentie | 15 | 29 |
| Misselijkheid | 14 | 27 |
| Braken | 6 | 12 |
| Verhoogde hoofdpijn | 5 | 10 |
| Droge mond | 4 | 8 |
| Duizelig/licht in het hoofd | 4 | 8 |
| Jeuk | 3 | 6 |
| Angst of nervositeit | 3 | 6 |
| Euforie | 3 | 6 |
| Wazig zicht | 2 | 4 |
| Moeite met concentreren | 2 | 4 |
| Slapeloosheid | 2 | 4 |
| Anorexia | 1 | 2 |
| Aan de patiënten die doorgingen met de methadon werden de volgende vragen gesteld over de kwaliteit van leven: | ||
| Ja | Nee | |
| Zijn de werkprestaties, of het werk als huisvrouw, aanzienlijk verbeterd? | 88% | 12% |
| Is uw relatie met uw echtgeno(o)t(e) aanmerkelijk verbeterd? | 74% | 26% |
| Zijn uw relaties met uw kinderen of vrienden aanmerkelijk verbeterd? | 82% | 18% |
| Bent u seksueel actiever geworden of is uw seksleven verbeterd? | 53% | 47% |
| De patiënten die doorgingen met de CR oxycodon werden de volgende vragen gesteld met betrekking tot de kwaliteit van leven: | ||
| Ja | Nee | |
| Zijn de werkprestaties, of het werk als huisvrouw, aanzienlijk verbeterd? | 84% | 16% |
| Is uw relatie met uw echtgeno(o)t(e) aanmerkelijk verbeterd? | 79% | 21% |
| Zijn uw relaties met uw kinderen of vrienden aanmerkelijk verbeterd? | 68% | 32% |
Verslaving en eerder gebruik van opiaten op recept
Bij zes procent van de SR-morfine-patiënten werd verslavingsgedrag ten opzichte van het middel waargenomen, bij drie procent van de methadonpatiënten, en bij 13 procent van de CR-oxycodonpatiënten.
Eerder misbruik van opiaten op recept vertaalde zich niet noodzakelijk in overmatig gebruik of misbruik van de langwerkende opioïden. Onder de SR-morfine patiënten hadden 22 van de 67 (33 procent) eerder kortwerkende opioïden overmatig gebruikt; 14 van deze 22 (64 procent) hadden matige of uitstekende verlichting na zes maanden. Deze 14 vertoonden geen verslavingsgedrag ten opzichte van de SR-morfine.
In de methadongroep hadden 16 van de 66 patiënten (24 procent) eerder te veel kortwerkende opiaten op recept gebruikt. Slechts één van deze 16 overgebruikte de methadon. Zeven van deze 16 patiënten (44 procent) deden het goed op langdurige methadon, met matige of uitstekende verlichting. Eerder opiaatmisbruik werd niet onderzocht in de CR-oxycodongroep.
Tolerantie
Tolerantie ontwikkelde zich bij 19 van de 34 patiënten (56 procent) die zes maanden lang doorgingen op morfinesulfaat met verlengde afgifte. Alles werd in het werk gesteld om de dagelijkse dosis niet te verhogen. SR-morfine werd gestaakt als patiënten meer dan 50 mg per dag nodig hadden.
Tolerantie werd gezien bij 12 van de 34 patiënten (35 procent) die methadon bleven gebruiken gedurende ten minste zes maanden. Hoewel de dosis bij verschillende patiënten werd verhoogd tot 30 mg per dag, werd de methadon gestaakt als grotere doses nodig waren.
Tolerantie ontwikkelde zich ook bij 12 van de 19 patiënten (63 procent) die zes maanden lang doorgingen met CR-oxycodon.
Onttrekkingsverschijnselen
Van de drie opioïden veroorzaakte methadon de ernstigste en langdurigste ontwenningsverschijnselen. Verschillende patiënten hadden langdurige ontwenningsverschijnselen, tot wel zes weken, zelfs na het stoppen met de methadon.
Efficiëntie van opioïden bij patiënten met angst of depressie
In de SR-morfine groep werd bij 29 van de 67 patiënten (43 procent) angst gediagnosticeerd. Dertien van de 29 (45 procent) patiënten met angst deden het goed op de lange termijn met de morfine.
Zesendertig van de 67 patiënten (54 procent) in de SR morfine groep waren eerder gediagnosticeerd met depressie. Achttien van de 36 patiënten (50 procent) deden het goed op lange termijn, met matige of uitstekende verlichting na zes maanden.
Angst en depressie werden niet formeel onderzocht in de methadon of CR oxycodon groepen.
De patiënten in deze studie hadden een lange geschiedenis van ernstige chronische dagelijkse hoofdpijn die slecht reageerde op de gebruikelijke preventieve medicatie. Vanwege de verbeterde kwaliteit van leven waren ze bereid de bijwerkingen, het ongemak van het verkrijgen van de opioïden, en de bijbehorende stigmatisering te tolereren. In de huidige studie werd de werkzaamheid na zes maanden beoordeeld. Hogere uitvalpercentages werden aangetroffen over langere perioden. Veel patiënten stopten echter een aantal maanden met de opioïden en ervoeren een verbeterde werkzaamheid na opnieuw te zijn gestart. Anderen schakelden over op een ander langwerkend opioïd wanneer het huidige niet langer effectief was.
Na zes maanden therapie ging een hoger percentage patiënten verder met SR-morfine of methadon dan met CR-oxycodon. De SR-morfine en methadon boden matige of uitstekende verlichting bij een hoger percentage patiënten dan CR-oxycodon. Onder degenen die doorgingen met de medicatie, was de kwaliteit van leven sterk verbeterd.
Bijwerkingen zijn een belangrijke reden voor het staken van de opioïden. Constipatie kan zeer ernstig zijn. Hoewel veel van de bijwerkingen, zoals constipatie, na verloop van tijd kunnen afnemen, is dit niet altijd het geval. Er is onderzoek begonnen naar een nieuw geneesmiddel dat door opioïden veroorzaakte constipatie omkeert en waardoor meer patiënten de medicatie zouden kunnen blijven gebruiken. Vermoeidheid is ook vaak een probleem bij CDH-patiënten, en dit kan verergerd worden door de opioïden. Soms gaan we dit tegen met stimulerende medicatie. Hoewel dit de kans op verslaving vergroot, kunnen de stimulerende middelen helpen tegen zowel de hoofdpijn als de vermoeidheid. De misselijkheid die gepaard gaat met opioïden is moeilijk te bestrijden. Over het algemeen willen we geen extra medicatie toevoegen om bijwerkingen te behandelen.
Terwijl tolerantie voor de opioïden vaak werd waargenomen, werd alles in het werk gesteld om de dosering niet te versnellen. Bij deze patiënten werden lage doses gebruikt, met dagelijkse doses van gemiddeld 40 mg voor SR-morfine, 10 mg voor methadon, en 32 mg voor CR-oxycodon. Voor de langetermijnbehandeling van CDH is het belangrijk om de patiënt op relatief lage doses opioïden te houden. Onze ervaring is dat patiënten die dagelijks grote doses opioïden nodig hebben, zelden in staat zijn om daar langere tijd mee door te gaan.
Verslaving aan de langwerkende opioïden kwam relatief weinig voor. Voor de beoordeling van opioïdenverslaving op recept zijn de criteria van de DSM IV en de WHO niet toereikend. We hebben aparte criteria nodig voor het vaststellen van “misbruik van opioïden op recept. “16
De indicatoren moeten dienen als waarschuwing voor de arts dat de patiënt mogelijk misbruik maakt van het geneesmiddel. Het is de mate, frequentie en alomtegenwoordigheid waarmee de criteria voorkomen die bepaalt of het opioïd moet worden gestaakt. Helaas zijn er weinig alternatieven voorhanden, omdat het hier gaat om patiënten die “aan het eind van de lijn” zitten. Wanneer er echter sprake is van misbruik, is het gevaarlijk voor de patiënt en de arts om opioïden te blijven voorschrijven.
Een positieve reactie op kortwerkende opioïden is vaak een goede indicatie dat de patiënt het goed zal doen met de langer werkende medicatie. Eerder overmatig gebruik van opioïden voorspelt niet nauwkeurig misbruik van de langwerkende medicijnen.1 Een aantal patiënten die eerder te veel kortwerkende opioïden gebruikten, hebben het jarenlang goed gedaan met de langwerkende medicijnen. In het algemeen is overmatig gebruik van de kortwerkende opioïden echter een punt van zorg en vereist het zorgvuldiger toezicht bij het voorschrijven van de langwerkende opioïden. Overmatig gebruik van opioïden komt vaker voor bij patiënten met de volgende diagnoses: borderline of narcistische persoonlijkheidsstoornissen (en in mindere mate andere persoonlijkheidsstoornissen); ernstige angststoornis; eerder opioïden-, drugs- of alcoholmisbruik (vooral recent);18 en onstabiele of mishandelende gezinssituaties.19
Opioïden kunnen bij bepaalde patiënten depressie verlichten door een direct effect of door vermindering van de hoofdpijnpijn. Enkele patiënten worden depressief als bijwerking van de medicatie zelf. In een eerdere studie (ingediend voor publicatie) met SR-morfine voor ernstige CDH, deden depressieve patiënten het na zes maanden net zo goed als niet-depressieve patiënten. Depressie bij opiaatontwenning is waarschijnlijker bij meth-adon dan bij de andere.1 Bipolaire stoornis wordt vaker gezien in de migrainepopulatie.20,21 Substantiemisbruik komt vaak voor bij mensen die bipolair zijn. Als groep hadden patiënten met de diagnose bipolaire stoornis meer kans op overmatig gebruik van opioïden, vooral wanneer ze niet adequaat werden behandeld met stemmingsstabilisatoren.1 Een aantal van de bipolaire patiënten heeft het echter goed gedaan met langwerkende opioïden.1
Opioïden zijn voor veel patiënten anxiolytisch. Dit effect vertaalde zich echter niet noodzakelijkerwijs in minder hoofdpijn. Patiënten gebruikten de medicatie soms te veel vanwege de angst. In een ander eerder onderzoek (ingediend voor publicatie) met SR-morfine voor ernstig CDH reageerden angstige patiënten even snel op het opioïd als patiënten zonder angst. In eerdere studies was de kans groter dat methadon de angst verminderde dan CR oxycodon.1 Hoewel angstige patiënten baat kunnen hebben bij de anxiolytische effecten van opioïden, kan dit leiden tot overmatig gebruik. Bij deze patiënten werden de opioïden gestaakt als ze de hoofdpijn niet significant verminderden.
Hoewel de succespercentages op lange termijn met de opioïden relatief laag kunnen zijn, hebben deze patiënten weinig opties. Er zijn verschillende voordelen van langwerkende opioïden bij de behandeling van chronische pijn: 1) vermijding van het “end-of-dose”-fenomeen, met “mini-onttrekkingen” (downslope withdrawals) gedurende de dag; 2) minder obsessie met wachten op de volgende dosis, tweemaal daags doseren in plaats van prn doseren; 3) stabielere bloedspiegels; 4) acetaminofen en aspirine, in combinatie narcotica, zijn niet aanwezig in deze langer werkende preparaten; en 5) verminderd risico op verslaving.22,23
De gevolgen van onbehandelde chronische pijn voor de gezondheid en de psychologie zijn onthutsend. De kwaliteit van leven lijdt sterk wanneer de pijn niet onder controle is.24 Zelfmoord is een groter risico in deze populatie.25,26 Ondanks deze factoren worden chronische niet-maligne pijn en chronische dagelijkse hoofdpijn nog steeds onvoldoende behandeld. Redenen hiervoor zijn: angst voor bijwerkingen en angst voor verslaving bij patiënten en artsen; (terechte) angst van artsen voor de toorn van medische commissies, de DEA en de rechtbanken;27 het gezondheidszorgsysteem plaatst pijn relatief laag op zijn prioriteitenlijst; en onvoldoende kennis over de behandeling van chronische niet-maligne pijn.28,29
Voor een beperkt aantal ernstige, refractaire CDH-patiënten kunnen langwerkende opioïden effectief zijn en de kwaliteit van leven verbeteren. Met de juiste selectie van patiënten, en nauwgezette monitoring, verdienen de opioïden een rol in de behandeling van chronische dagelijkse hoofdpijn. n
Signalen van opioïdenmisbruik
- De patiënt toont een overweldigende bezorgdheid of obsessie voor het geneesmiddel;
- Er zijn meerdere telefoontjes en ongeregeldheden op kantoor over de medicatie;16
- Een groot deel van de tijd van het kantoorbezoek wordt besteed aan discussie over het geneesmiddel;
- De patiënt belt voortdurend vroegtijdig voor navullingen;
- De patiënt belt met verhalen als: “Het medicijn viel in de gootsteen,” “Ik heb het in een hotelkamer laten liggen,” “Mijn vriend heeft zich bezeerd en was wanhopig en ik heb hem wat gegeven,” “Mijn vriend is verslaafd en heeft het gestolen,” “De apotheek heeft me maar de helft gegeven,” of “Ik heb in één keer twee keer zoveel nodig vanwege de verzekering”;
- Gelijktijdig gebruik van andere verslavende of illegale drugs;
- Verkoop van het medicijn;
- De patiënt heeft soortgelijke medicatie van andere artsen gekregen;
- Er is sprake van een versnelling van de dosis zonder goed overleg met de arts.17
- 1. Robbins L. Long-acting opioids for severe chronic daily headache. Headache Quarterly. 1999. 10(2):135-139.
- 2. Robbins L. Long-acting opioids (methadone) for refractory chronic daily headache: Beoordeling van de kwaliteit van leven. Headache Quarterly. 1997. 8(3):234-236.
- 3. Anthony M, Lance JW. Monoamine oxidase inhibition in the treatment of migraine. Arch Neurol. 1969. 21:263-268.
- 4. Robbins L. Migraine preventieve medicatie. In: 2nd Edition – Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag; 2000. 61-63.
- 5. Turk DC, Brody MC. What position do APS’ physician members take on chronic opioid therapy? Bull Am Pain Soc. 1992. 2:1-5.
- 6. Portenoy RK. Chronic opioid therapy in nonmalignant pain. Pain Symptom Mgmt. 1990. 5:46-61.
- 7. Kadian , december 1997. Elizabeth, NJ: Faulding Laboratories.
- 8. Broomhead A, West R, Kadirgamanathan G, Knox K, Krueger D, Malick J. Comparative bioavailability of sustained-release morphine sulfate capsules versus pellets. Clin Drug Invest. 1997. 14(2):137-145.
- 9. Fainsinger R, Schoeller T, Bruera E. Methadon in de behandeling van kankerpijn: Een overzicht. Pain. 1993. 52:137-147.
- 10. Halpern LM, Bonica JJ. Analgetica. In: Drugs of Choice (Modell W, ed). St. Louis: CV Mosby 1984. 207-247.
- 11. Bonica J, Ventafridda V. Pijn bij kanker. The Management of Pain, Volume 1 (Bonica J, ed). Philadelphia: Lea & Febiger 1989. 427.
- 12. Grandy R, Reder R, Fitzmartin R, Benziger D, Kaido R. State-state pharmacokinetic comparison of controlled-release oxycodone (Oxycontin) vs. oxycodone oral liquid. J Clin Pharmacol. 1994. 34:1015. (Abstract)
- 13. Sunshine A, Olson N, Colon A, Rivera J, Fitzmartin R, Grandy R. Onset and duration of analgesia for controlled-release vs. immediate-release oxycodone alone and in combination with acetaminophen in postoperative pain. Clin Pharmacol Ther. 1995. 57:137. (Abstract)
- 14. Roth S, Burch F, Fleischmann R, Iwan T, Fitzmartin R, Kaido R, et al. PK/PD Relationships in patients receiving controlled-release (CR) oxycodone. Clin Pharmacol Ther. 1995. 57:165. (Abstract)
- 15. Benziger D, Levy S, Fitzmartin R, Reder R. Dose proportionality of 10, 20, and 40 mg controlled-release oxycodone hydrochloride tablets (Oxycontin). Farmacotherapie. 1995. 15:391.
- 16. Chabal C, Miklavz E, Jacobson L, Mariano A, Chaney E. Prescription opiate abuse in chronic pain patients: Klinische criteria, incidentie en voorspellers. Clin J Pain. 1997. 13:150-155. (Abstract).
- 17. Robbins L. Oxycodon CR, een langwerkend opioïd, voor ernstige chronische dagelijkse hoofdpijn. Headache Quarterly. 1999. 19:305-309.
- 18. Dunbar SA, Katz NP. Chronic opioid therapy for nonmalignant pain in patients with a history of substance abuse: Verslag van 20 gevallen. J Pain Symptom Mgmt. 1996. 11:163-171.
- 19. Portenoy RK, Foley KM. Chronic use of opioid analgesics in nonmalignant pain: Verslag van 38 gevallen. Pain. 1986. 25:171-186.
- 20. Breslau N, Migraine, lichamelijke gezondheid en psychiatrische stoornis: Een prospectieve epidemiologische studie bij jonge volwassenen. J Psychiat Res. 1993. 27:211-221.
- 21. Breslau N, Merikangas K, Bowden CL. Comorbiditeit van migraine en grote affectieve stoornissen. Neurology S. 1994. 44:S17-S22.
- 22. Shannon CN, Baranowski AP. Gebruik van opioïden bij niet-kanker pijn. Br J Hosp Med. 1997. 58(9):459-63.
- 23. Kermode-Scott B. Chronische niet-maligne pijn. Overweeg het gebruik van opioïden. Can Fam Physician. 1997. 43:1011-3.
- 24. Dellasega K. Farmacologische benaderingen van chronische pijn bij de volwassene. Nurse Pract. 1997. 22:20-25.
- 25. Liebeskind JC. Pijn kan dodelijk zijn. Pain. 1991. 44:3-4.
- 26. Hitchcock LS, et al. The experience of chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Mgmt. 1994. 9:312-318.
- 27. Robbins L. Daily opioids (methadon) for refractory chronic daily headache. Headache Quarterly. 1996. 7(1):39-42.
- 28. Pappagallo M, Heinberg LJ. Ethische kwesties bij de behandeling van chronische niet maligne pijn. Semin Neurol. 1997. 17:203-211.
- 29. Sees KL, Clark HW. Opioïd gebruik bij de behandeling van chronische pijn: Beoordeling op verslaving. J Pain Symptom Mgmt. 1993. 5:257-263.