Uit een recent onderzoek onder oogartsen is gebleken dat bij bijna 50% van alle patiënten die door optometristen worden gezien, een blepharitis wordt vastgesteld.1 Dit is zonder twijfel een van de meest voorkomende aandoeningen in de eerstelijns oogzorgpraktijk. Ondanks de prevalentie zijn er verschillende belangrijke tekortkomingen in de diagnose en behandeling van blefaritis.
Barrières voor een effectieve behandeling
De symptomen die gepaard gaan met blefaritis – branderig gevoel, jeuk, schuren, pijnlijk gevoel, intermitterend wazig zien – zijn allemaal vrij aspecifiek, en kunnen overlappen met die van een aantal verwante ooglidaandoeningen. Deze symptomen worden vaak ten onrechte toegeschreven aan andere aandoeningen, waaronder droge ogen, allergische oogziekten en bacteriële conjunctivitis, om er maar een paar te noemen.
En omdat artsen tegenwoordig vaak gehaast zijn, kunnen overhaaste beslissingen worden genomen zonder een grondige evaluatie van de ogen.
Kortom, sommige artsen stellen een diagnose op basis van de voorgeschiedenis en de symptomen alleen, zonder de tijd te nemen om goed naar de oogstructuren te kijken (zie “Passende behandeling vereist zorgvuldige categorisatie”). Dit geldt met name in het geval van meibomian gland dysfunction (MGD); artsen geven vaak toe dat ze de meibomian klieren niet regelmatig inspecteren en uitdrukken tijdens een onderzoek, zelfs als de symptomen dit vereisen.
Het tweede belangrijke obstakel voor het effectief behandelen van blefaritis is het feit dat, zelfs wanneer de aandoening goed is gediagnosticeerd, artsen soms nalaten om een passende, definitieve therapie voor te schrijven. Maar al te vaak vertrouwen artsen op hun voorgedrukte “ooghygiëne bladen” om deze groep van aandoeningen aan te pakken, waarvan de meerderheid jammerlijk verouderd of onvolledig is. Bovendien nodigt het vertrouwen op patiënten om gedragsveranderingen te initiëren en vol te houden, zoals het dagelijks reinigen van de oogleden en massage, zonder uitleg of bekrachtiging, uit tot niet-naleving.
Beheersingsstrategieën
De juiste therapie voor blefaritis moet bestaan uit:
– Voorlichting, inclusief de etiologie, het beloop en de prognose van de aandoening.
– Agressieve kortdurende therapie, die vaak het gebruik van topische therapeutische middelen vereist.
– Onderhoudstherapie op lange termijn, om recidieven te voorkomen.
– Gedragsaanpassing, zoals technieken voor ooglidhygiëne, om te zorgen voor een voortdurend gezond en stabiel oculair milieu.
Daarnaast moet de behandeling van blefaritis “casusspecifiek” zijn voor iedere patiënt, omdat de behandelingsopties voor een individu met milde seborrheïsche blefaritis uiteraard niet dezelfde zijn voor een patiënt met gevorderde MGD.
Behandelingsstrategieën voor elke vorm van blefaritis moeten veelzijdig zijn; zelden zal één eenvoudige techniek of middel volstaan om de tekenen en symptomen van deze chronische aandoeningen volledig aan te pakken. Een verscheidenheid aan modaliteiten, waaronder smeertherapie, ooglidhygiëne, topische medicatie en zelfs orale medicatie, kan worden gebruikt.
Casusverslag
– Voorgeschiedenis. Een 50-jarige Latijns-Amerikaanse man meldde zich met klachten over geïrriteerde rode ogen, die hij al een paar maanden had. Hij meldde dat hij elke ochtend korstige oogleden had bij het ontwaken. Hij beweerde verder dat hem in het verleden was geadviseerd om ooglid scrubs en kunsttranen te gebruiken, maar dit had geen verlichting van zijn symptomen tot gevolg. Zijn oculaire voorgeschiedenis en zijn medische voorgeschiedenis waren onopvallend. iagnostische Gegevens. Bij onderzoek was de best gecorrigeerde gezichtsscherpte 20/20 O.U. Biomicroscopische evaluatie toonde bilaterale conjunctivale hyperemie met bewijs van “schuimig” traanresten zowel inferior als mediaal in beide ogen. De opbraaktijd van de traanfilm (TFBUT) was ongeveer drie seconden in elk oog. Er was geen bewijs van hoornvliesinfiltratie, hoewel milde gepuncteerde epitheliopathie aanwezig was in beide ogen. Evaluatie van het ooglid toonde matige korstvorming van de wimpers aan de basis, evenals tylosis ciliaris (figuur 1) en meibomian plugs met troebele afscheiding bij handmatige expressie (figuur 2).
-Discussie. Op basis van de presentatie en voorgeschiedenis stelden wij de diagnose gemengde blepharitis en geassocieerde ooglidontsteking in beide ogen. De therapie werd als volgt gestart: AzaSite (azithromycine 1% oogheelkundige oplossing; Inspire Pharmaceuticals) b.i.d. gedurende twee dagen, gevolgd door eenmaal daags gedurende de volgende twee weken. We adviseerden Soothe XP oogdruppels (Baush + Lomb) voor extra irritatie, indien nodig. We hebben de patiënt verder voorgelicht over de juiste ooglidhygiëne, inclusief het dagelijks gebruik van warme kompressen.
De patiënt kwam twee weken later terug en meldde grote verbetering van zowel tekenen als symptomen. Hij vertoonde een duidelijke verbetering van de blepharitis, evenals een verminderde bindvliesinjectie en normalisering van de ooglidrand (figuur 3).
Historisch gezien hadden optometristen de neiging om een “minst-invasieve” tot “meest-invasieve” benadering te kiezen, waarbij ze aanvankelijk vertrouwden op vrij verkrijgbare opties en farmaceutische middelen alleen reserveerden voor de meest extreme gevallen. Recente ideeën en ervaringen suggereren echter dat dit niet de meest effectieve manier is om de meerderheid van de patiënten te behandelen.
Een juiste behandeling vereist een zorgvuldige categorisatie
Typisch gezien herkennen we twee brede categorieën van blefaritis: anterieur en posterieur. Anterieure blefaritis duidt die manifestaties aan die in de eerste plaats de wimpers en hun geassocieerde pilosebaceous klieren aantasten; deze categorie kan verder worden onderverdeeld in bacteriële en seborrheïsche categorieën. Bij blepharitis posterior gaat het om aandoeningen van de meibomi-klieren, gemodificeerde talgklieren die de complexe lipide-tearcomponent produceren. Vervolgens wordt blefaritis posterior vaak aangeduid als meibomitis, of, wat gebruikelijker is, meibomian gland dysfunction (MGD).
Bacteriële-geassocieerde blefaritis posterior is het gevolg van bacteriële overgroei – meestal Staphylococcus epidermidis en Staph. Aureus- langs de ooglidranden en de wimpers. Giftige bacteriële producten die vrijkomen in de traanfilm stimuleren de productie en afgifte van pro-inflammatoire cytokines en leiden tot rekrutering van ontstekingscellen, waardoor zowel een door de gastheer geïnduceerde als een door het organisme geïnduceerde ontsteking ontstaat.2 Bacteriële blefaritis kan worden herkend aan de ontstoken, erythemateuze ooglidranden en de droge, korstige brokjes in de wimpers, met name de kraagranden.
Seborroïsche blefaritis resulteert uit een disfunctie van de pilosebaceous klieren, en kan gerelateerd zijn aan Malassezia furfur (voorheen Pityrosporumovale genoemd), een pathogene gistschimmel die zich op of nabij haarfollikels ophoudt.3 Bij seborroe produceren de klieren overmatig talg, wat leidt tot de ophoping van grote, vettige schilfers langs de haarschacht en de omringende huid. Veel voorkomende plaatsen zijn de wenkbrauwen, glabella en de voorste hoofdhuid; bij seborrheïsche blefaritis zijn deze “roosachtige” schilfers zichtbaar langs de wimpers en ooglidranden. Het oogliderytheem is meestal gering, behalve in extreme gevallen.
MGD is een aandoening die wordt gekenmerkt door chronische obstructie en ontsteking van de meibomianeklieren. Klinische en histopathische observaties van personen met MGD hebben een overvloedige occlusie van de klieren door hyperkeratinisatie van het klierepitheel aangetoond, evenals een mogelijk verlies van klieren in gevorderde stadia van de ziekte.4,5 Evenzo zijn de meibomiaanse lipideafscheidingen bij deze personen meer verzadigd en bevatten ze minder vertakte koolwaterstoffen en meer eiwitten.6 Deze verandering resulteert in meer geordende, meer stroperige lipideafscheidingen, die de doorstroming vertragen en de afgifte van meibom aan de ooglidrand belemmeren. Gestagneerd meibum betekent dat er minder lipide beschikbaar is om de traanfilm te vormen, wat resulteert in verhoogde theeverdamping en traanosmolariteit.7,8
Maar naast een verminderde traanvochtproductie wordt MGD ook verergerd door de aanwezigheid van een bacteriële flora, zoals Propionibacterium acnes en Staph. epidermidis, die goed lijkt te gedijen in dit milieu.2 Deze bacteriën scheiden lipasen af, die rechtstreeks inwerken op het meibum en de omzetting van de lipiden in vrije vetzuren en zepen in gang zetten. Deze ongewenste elementen veroorzaken op hun beurt irritatie van het oogoppervlak en verstoren de traanfilm.8
De klier- en meibumveranderingen die bij MGD aan het licht komen, treden meestal op met toenemende leeftijd, maar kunnen ook geassocieerd zijn met verschillendedermatologische aandoeningen, met name rosacea.9 Klinische verschijnselen van MGD zijn onder andere een slechte stabiliteit van de traanfilm, die gekenmerkt kan worden door een snelle traanbreektijd en/of de aanwezigheid van “schuimende” tranen (die verzeping van de lipiden vertegenwoordigen). Punctatekeratopathie kan ook worden waargenomen, vooral langs de inferieure een-derde van de cornea.
Inspectie van de ooglidrand toont geïnsisserde kliertjes op de grijze lijn en troebel, viskeus of soms tandpasta-achtig meibum bij digitale expressie van de kliertjes. Langetermijncomplicaties van MGD zijn onder andere recidiverende hordeola, chalazia en uiteindelijk uitval van de meibomianeklieren.
Behandelingsopties
Laten we de verschillende behandelingsopties de revue laten passeren en hun klinische bruikbaarheid onderzoeken.
– Traansuppletie. Een van de weinige universele behandelingen voor oculaire oppervlakte-aandoeningen is het gebruik van smeertherapie, of zoals we deze producten meestal noemen, “kunsttranen”. Of de aandoening nu het gevolg is van een tekort aan water of van een slechte werking van het ooglid, het eindresultaat is een verzwakte traanfilm en wrijvingsschade aan het oogoppervlak. Daarom is het van cruciaal belang om het verloren vocht aan te vullen en de barrière en het smerende effect van de tranen te herstellen. Hoewel deze therapie door sommigen wordt afgedaan als een tijdelijke, palliatieve verlichting, is traansupplementatie in feite een cruciaal element om de symptomen te verlichten en de integriteit van het oogoppervlak te herstellen.
Idealiter zou een kunsttraan de natuurlijke tranen van de patiënt nauwgezet moeten nabootsen en gericht moeten zijn op het herstel van het specifieke element of de elementen die uitgeput zijn. Traanproducten moeten ook ingrediënten bevatten om de verblijftijd op het oogoppervlak te verlengen en de beschadigde elementen van de traanfilm te herstellen, of het nu de proximale mucinelaag is of de oppervlakkige vette laag. Bij blefaritis is het de vette laag die aangetast is, en daarom wordt meestal de voorkeur gegeven aan lipide-emolliërende producten voor deze aandoeningen, vooral MGD. Enkele goede opties zijn Soothe XP (Bausch + Lomb), FreshKote (Focus Laboratories) en de nieuwe Systane Balance (Alcon).
– Lidhygiëne. Veel artsen beschouwen ooglidhygiëne als de steunpilaar van de behandeling van blepharitis, en het kan inderdaad een cruciaal element zijn voor het herstel en behoud van een gezonde ooglidrand. In de meeste gevallen bestaat de hygiëne van de oogleden uit twee elementen: hyperthermie van de oogleden (ook wel warme kompressen genoemd) en scrubs van de oogleden, waarbij de oogleden direct worden gereinigd met een mild reinigingsmiddel.
Hyperthermie van de oogleden kan nuttig zijn bij zowel anterieure als posterieure blefaritis. De directe toepassing van warmte (ongeveer 105°F tot 110°F) op de ooglidranden helpt de doorbloeding van de oogleden te verbeteren en de viscositeit van de meibomiaanse afscheidingen te verlagen, waardoor deze vrijer kunnen stromen.10,11 Bovendien helpt warmte om bacteriële overgroei onder controle te houden en korstige ooglidresten op te lossen, waardoor deze gemakkelijker te verwijderen zijn.
Lid scrubs zijn gunstig voor patiënten met anterieure blepharitis, omdat ze de overtollige talg en resten verwijderen en tegelijkertijd overmatige bacteriële kolonisatie van de ooglidranden verminderen.
Het reinigen van de oogleden met babyshampoo of een ander product op basis van detergentia kan echter averechts werken bij MGD-patiënten. Deze middelen werken op een vergelijkbare manier als bacteriële lipasen, waardoor overgebleven, gezond meibum wordt afgebroken tot vrije vetzuren en zepen, waardoor de lipide traanelementen verder worden aangetast en de symptomen toenemen.11
Huidhygiëne, met of zonder ooglidscrub, wordt meestal aanbevolen tweemaal daags gedurende de eerste twee dagen, en daarna eenmaal daags ’s avonds gedurende nog eens 28 dagen.11
– Topische medicatie. Historisch gezien was het gebruik van topische antibiotica bij anterieure blepharitis alleen voorbehouden aan de meest chronische en ernstige gevallen. Medicijnen zoals bacitracine en erytromycinezalf waren de geneesmiddelen van keuze, en het was niet ongebruikelijk dat patiënten deze medicijnen drie of vier keer per dag gebruikten.12 Hoewel deze middelen misschien hielpen om de bacteriële component van blefaritis aan te pakken, boden ze helaas weinig ontstekingsremmende werkzaamheid. Daarom wendden veel artsen zich tot corticosteroïd-antibioticumcombinaties voor deze ernstige gevallen, waarbij ze ontdekten dat het gebruik van een gelijktijdig gebruikt steroïd leidde tot een snellere en grotere verbetering van de tekenen en symptomen van blefaritis.13,14
Helaas moeten de langetermijneffecten van corticosteroïden altijd worden afgewogen tegen het voordeel van elke chronische ziekte. Tegenwoordig adviseren de meeste deskundigen corticosteroïden alleen voor kortdurend gebruik – meestal twee weken of minder – in een poging om de therapie voor matige tot ernstige anterieure blefaritis of blepharoconjunctivitis “jump start” te geven.
Een van de meer recente toevoegingen aan de behandeling van blefaritis is topische azithromycine (AzaSite, Inspire Pharmaceuticals). Ondanks het feit dat het niet specifiek door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van ooglidrandziekten, is AzaSite snel uitgegroeid tot een van de meest omarmde topische geneesmiddelen voor de behandeling van blefaritis, met name in de optometrie. Hoewel veel van de steun voor deze therapie voortkomt uit anekdotische verhalen over klinisch succes (zie de casusbespreking op pagina 64), zijn er nu verschillende gepubliceerde onderzoeken die ook een duidelijke verbetering aantonen van zowel de tekenen als de symptomen van blefaritis bij behandeling met AzaSite.15-17
Naast de antimicrobiële werkzaamheid tegen de meest voorkomende bacteriële pathogenen, is van azithromycine aangetoond dat het de ontsteking effectief aanpakt door de productie van pro-inflammatoire cytokinen en matrixmetalloproteïnasen (MMP’s) te remmen, gedeeltelijk door de nucleaire transcriptiefactor kappa B (NF-KB) te onderdrukken.18,19 Uit een in vitro onderzoek dat in 2008 tijdens de ARVO werd gepresenteerd, bleek dat lokale azithromycine even effectief was als doxycycline in het onderdrukken van MMP’s in menselijk en bovien hoornvliesweefsel.20
Clinisch hebben Gary Foulks, M.D., en medewerkers aangetoond dat het gebruik van AzaSite gedurende vier weken bij patiënten met recalcitrante MGD niet alleen leidde tot verbetering van tekenen en symptomen, maar ook tot meer geordende meibomianelipiden en een daaropvolgende verandering van de faseovergangstemperatuur – met andere woorden, een dunnere, minder viskeuze oliecomponent met een lager smeltpunt.17 Aanvullende studies zijn aan de gang, en Inspire streeft momenteel naar een FDA-goedgekeurde indicatie voor AzaSite in de behandeling van blepharitis.
– Orale medicatie en supplementen. Meer chronische of ernstige gevallen van blefaritis, met name MGD, kunnen het gebruik van supplementen met essentiële vetzuren (EFA’s) rechtvaardigen. EFA’s, vooral de omega-3 variëteit, hebben de neiging een tekort te hebben in het typische westerse dieet; deze middelen zouden echter het vermogen hebben de meibomiaanse afscheiding te verbeteren door traanspecifieke ontstekingsremmende prostaglandines te stimuleren.21 De typische dosering bestaat uit 2 tot 4 gram per dag, hoewel er vele variëteiten van deze voedingssupplementen zijn en patiënten moet worden geadviseerd alle aanwijzingen en voorzorgsmaatregelen op de verpakking te lezen. EFA supplementen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een systemische anticoagulantia- of anti-plaatjestherapie nemen (d.w.z. “bloedverdunners” zoals aspirine, Coumadin Plavix of Ticlid) vanwege een mogelijk dosis-gerelateerd effect op de bloedingstijd.22,23 Adviseer patiënten ook dat een verhoogde urine- en/of darmfrequentie kan optreden bij deze supplementen, vooral bij hoge doseringen of wanneer de therapie voor het eerst wordt gestart.
Oraale tetracyclinederivaten (bijv. doxycycline en minocycline) zijn ook heilzaam gebleken in gevallen van gevorderde MGD. Aangenomen wordt dat deze geneesmiddelen de productie van bacteriële lipasen belemmeren, die de consistentie van de meibomiaanse oliën veranderen.24 Bovendien worden tetracyclinen erkend als krachtige ontstekingsremmende middelen, die de expressie van matrixmetalloproteïnasen en andere cytokinen remmen op een manier die vergelijkbaar is met azithromycine.25,26 Therapeutische effecten kunnen worden waargenomen met slechts 40 mg doxycycline hyclate per dag, hoewel er meestal een vertraagde respons is – vaak duurt het tot zes weken – voordat patiënten symptomatische verbetering waarnemen.27
Ze zeggen dat “vertrouwdheid verachting voortbrengt”, en zo is het ook waar in de klinische praktijk. Vaak zijn het de meest voorkomende aandoeningen die uiteindelijk de minste aandacht krijgen. Blepharitis treft bijna de helft van onze patiënten, maar toch blijft het een ondergewaardeerde en onderbehandelde oogaandoening door veel oogzorgverleners. Als zodanig vertegenwoordigt het een enorm gebied van mogelijkheden en groei. Opkomend onderzoek en unieke nieuwe therapieën hebben geleid tot een hernieuwde interesse in de verschillende vormen van blefaritis bij specialisten op het gebied van oogaandoeningen. Hopelijk zal dit verhoogde bewustzijn uiteindelijk resulteren in een betere opsporing, behandeling en beheersing van dit woekerende probleem.
Dr. Kabat is redacteur van Review of Optometry. Hij is adviseur voor Alcon Laboratories en Inspire Pharmaceuticals. Hij heeft geen direct financieel belang bij een van de producten die in dit artikel worden genoemd. Dr. Shechtman is redacteur van Review of Optometry. Zij heeft geen direct financieel belang bij de in dit artikel genoemde producten.
1. Lemp M, Nichols K. Blepharitis in de Verenigde Staten 2009: A survey-based perspective on prevalence and treatment. Ocul Surf. 2009 Apr;7(2 suppl):S1-14.
2. O’Brien TP. De rol van bacteriën bij blefaritis. Ocul Surf. 2009 Apr;7(2 Suppl):S21-2.
3. Gupta AK, Bluhm R, Cooper EA, et al. Seborrheic dermatitis. Dermatol Clin. 2003 Jul;21(3):401-12.
4. Obata H. Anatomy and histopathology of human meibomian gland. Cornea. 2002 Oct;21(7 Suppl):S70-4.
5. Gutgesell VJ, Stern GA, Hood CI. Histopathology of meibomian gland dysfunction. Am J Ophthalmol. 1982 Sep;94(3):383-7.
6. Oshima Y, Sato H, Zaghloul A, et al. Characterization of human meibum lipid using Raman spectroscopy. Curr Eye Res. 2009;34:824-835.
7. Mathers WD, Shields WJ, Sachdev MS, et al. Meibomian gland dysfunction in chronic blepharitis. Cornea. 1991 Jul;10(4):277-85.
8. McCulley JP, Shine WE. Meibomian gland function and the tear lipid layer. Ocul Surf. 2003 Jul;1(3):97-106.
9. Foulks GN, Borchman D. Meibomian gland dysfunction: the past, present, and future. Eye Contact Lens. 2010 Sep;36(5):249-53.
10. Blackie CA, Solomon JD, Greiner JV, et al. Inner eyelid surface temperature as a function of warm compress methodology. Optom Vis Sci. 2008 Aug;85(8):675-83.
11. Donnenfeld ED, Mah FS, McDonald MB, et al. New considerations in the treatment of anterior and posterior blepharitis. Refractive Eyecare. 2008 Apr;12 Suppl:3-14.
12. Smolin G, Okumoto M. Staphylococccal blepharitis. Arch Ophthalmol. 1977 May;95(5):812-6.
13. Donshik P, Kulvin SM, Mckinley P, Skowron R. Treatment of chronic staphylococcal blepharoconjunctivitis with a new topical steroid anti-infective ophthalmic solution. Ann Ophthalmol. 1983 Feb;15(2):162-7.
14. Shulman DG, Sargent JB, Stewart RH, Mester U. Comparative evaluation of the short-term bactericidal potential of a steroid-antibiotic combination versus steroid in the treatment of chronic bacterial blepharitis and conjunctivitis. Eur J Ophthalmol. 1996 Oct-Dec;6(4):361-7.
15. Luchs J. Efficacy of topical azithromycin ophthalmic solution 1% in the treatment of posterior blepharitis. Adv Ther. 2008 Sep;25(9):858-70.
16. Haque RM, Torkildsen GL, Brubaker K, et al. Multicenter open-label studie ter evaluatie van de werkzaamheid van azithromycine oogheelkundige oplossing 1% op de tekenen en symptomen van personen met blepharitis. Cornea. 2010 Aug;29(8):871-7.
17. Foulks GN, Borchman D, Yappert M, et al. Topische azithromycine therapie voor meibomian gland dysfunction: klinische respons en lipidenveranderingen. Cornea. 2010 Jul;29(7):781-8.
18. Abelson M, Protzko E, Shapiro A, et al. A randomized trial assessing the clinical efficacy and microbial eradication of 1% azithromycin ophthalmic solution vs tobramycin in adult and pediatric subjects with bacterial conjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2007 Jun;1(2):177-82.
19. Ianaro A, Ialenti A, Maffia P, et al. Anti-inflammatoire activiteit van macrolide antibiotica. J Pharmacol Exper Ther. 2000 Jan;292(1):156–163.
20. Jacot JL, Jacot TA, Sheppard JD, et al. Evaluatie van MMP 2/9 modulatie door AzaSite en DuraSite in humane corneale epitheelcellen en boviene corneale endotheelcellen in vitro. Ft. Lauderdale, FL: Association for Research in Vision and Ophthalmology; 2008 Apr 28.
21. Pinna A, Piccinini P, Carta F. Effect of oral linoleic and gamma-linolenic acid on meibomian gland dysfunction. Cornea. 2007 Apr;26(3):260-4.
22. Covington MB. Omega-3 vetzuren. Am Fam Physician. 2004 Jul 1;70(1):133-40.
23. Jalili M, Dehpour AR. Extremely prolonged INR associated with warfarin in combination with both trazodone and omega-3 fatty acids. Arch Med Res. 2007 Nov;38(8):901-4.
24. Dougherty JM, McCulley JP, Silvany RE, Meyer DR. De rol van tetracycline bij chronische blefaritis. Inhibitie van lipaseproductie in stafylokokken. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1991 Oct;32(11):2970-5.
25. Ralph RA. Tetracyclines and the treatment of corneal stromal ulceration: a review. Cornea. 2000 May;19(3):274-7.
26. Stone DU, Chodosh J. Oral tetracyclines for ocular rosacea: An evidence based review of the literature. Cornea. 2004 Jan;23(1):106-9.
27. Yoo SE, Lee DC, Chang MH. The effect of low-dose doxycycline therapy in chronic meibomian gland dysfunction. Korean J Ophthalmol. 2005 Dec;19(4):258-63.