De zoon van Filips V van Spanje en zijn tweede vrouw, Elizabeth Farnese van Parma, Karel III werd op 20 januari 1716 in Madrid geboren. Zijn opvoeding was uitstekend – op 4-jarige leeftijd schreef hij al een brief in het Frans aan zijn ouders – en in zijn jeugd ontwikkelde hij een grote belangstelling voor kunst en een onstuitbare passie voor de jacht.
Omdat Filips V bij zijn eerste vrouw twee zonen had gekregen, Lodewijk en Ferdinand, vond Elizabeth dat Karel en haar andere kinderen geen kans maakten om de troon van Spanje te erven. Daarom zocht zij voor hen tronen in Italië. Door haar invloed werd Karel in 1731 erkend als hertog van Parma en in 1736, na de Poolse Successieoorlog, als koning van Napels en Sicilië.
Karels bleek een succesvolle en populaire koning in Italië. Hij omringde zich met bekwame raadgevers en deed veel voor zijn koninkrijk. Hij werd ook beïnvloed door de ideeën van verlicht despotisme die toen op het Italiaanse schiereiland gangbaar waren. In 1738 trouwde Karel met Maria Amalia van Saksen. Nadat zij vijf dochters had gebaard, schonk zij in 1747 het leven aan Filips, die een idioot was. Maar in het volgende jaar werd hun tweede zoon en erfgenaam, Karel, geboren. Een derde zoon, Ferdinand, werd geboren in 1751.
Toen Filips V in 1746 overleed, werd hij opgevolgd door zijn zoon Ferdinand VI (Lodewijk was al eerder overleden). Ferdinand had geen kinderen, en bij zijn dood in 1759 werd Karel, zijn halfbroer, koning van Spanje. De nieuwe vorst deed afstand van de troon van Napels ten gunste van zijn derde zoon, Ferdinand. Niet lang na zijn aantreden overleed Maria Amalia, en Karel is nooit meer getrouwd.
Toen hij in Spanje aankwam, was Karel een energieke en gezonde man van 43 jaar, die stond te popelen om een beleid van actief koninklijk staatsmanschap te voeren. Bijgestaan door bekwame en toegewijde ministers, zoals de graaf van Arenda en de graaf van Floridablanca, voerde hij een reeks hervormingen door die het gezag van de Kroon versterkten. Hij bevestigde de macht van de monarchie over de Kerk door de Jezuïeten in 1767 uit Spanje te verdrijven. Karel zorgde voor een algemene economische expansie, voerde belangrijke veranderingen door in het onderwijssysteem en moderniseerde de Spaanse strijdkrachten.
Karels ondertekende in 1761 het Familieverdrag met Frankrijk, dat leidde tot de betrokkenheid van Spanje bij de Zevenjarige Oorlog. In het Verdrag van Parijs van 1763 verloor Spanje Florida, maar kreeg het wel Louisiana toegewezen. In 1779 raakte Karel betrokken bij de oorlog met Engeland in de Amerikaanse Revolutie; bij het Verdrag van Parijs van 1783 kreeg Spanje Florida terug.
Charles’ interne en koloniale hervormingen kwamen Spanje zeer ten goede. Hij stierf op 14 december 1788 en werd opgevolgd door zijn zoon Karel IV.