Detroit Pistons (2013-2017)Edit
Op 27 juni 2013 werd Caldwell-Pope met de achtste overall pick in de 2013 NBA draft geselecteerd door de Detroit Pistons. Hij sloot zich later aan bij de Pistons voor de 2013 NBA Summer League en tekende zijn rookie-schaal contract met de ploeg op 19 juli. Op 16 april 2014 scoorde hij een toenmalige carrière-high 30 punten in een verlies tegen de Oklahoma City Thunder.
In juli 2014 sloot Caldwell-Pope zich weer aan bij de Pistons voor de 2014 NBA Summer League, waar hij een gemiddelde van 24,0 punten en 7,4 rebounds in vijf wedstrijden had. Hoofdcoach Stan Van Gundy beoordeelde Caldwell-Pope al snel als zijn beste perimeterverdediger en hij eindigde als leider van de Pistons in gespeelde minuten met 2.587. Caldwell-Pope werd beter na de All-Star Break, grotendeels dankzij de aanwinst van point guard Reggie Jackson; na de All-Star Break had Caldwell-Pope een gemiddelde van 14.3 punten per wedstrijd. Hij eindigde het seizoen met 153 driepunters, 70 meer dan de dichtstbijzijnde Pistons speler. Hij eindigde met Kevin Love op de 16e plaats in de NBA.
Op 16 december 2015 scoorde Caldwell-Pope een toenmalig career-high van 31 punten in een 119-116 zege op de Boston Celtics. Hij hielp de Pistons het reguliere seizoen 2015-16 af te sluiten met een 44-38 record, wat goed was voor het achtste zaad in de Eastern Conference. De Pistons kwalificeerden zich daarmee voor het eerst sinds 2009 voor de play-offs. In de eerste ronde van de play-offs, de Pistons geconfronteerd met de eerste-geselecteerde Cleveland Cavaliers, en in een Game 1 verlies op 17 april, Caldwell-Pope scoorde een team-high 21 punten. De Pistons gingen de serie met 4-0 verliezen.
Op 9 november 2016 scoorde Caldwell-Pope een toenmalige season-high 27 punten in een 107-100 verlies tegen de Phoenix Suns. Op 25 november 2016 noteerde hij 16 punten en een career-high 10 assists in een 108-97 zege op de Los Angeles Clippers. Op 8 januari 2017 sloeg hij een driepunter met 9,4 seconden over in double overtime om de Pistons naar een 125-124 overwinning op de Portland Trail Blazers te leiden; hij eindigde met 26 punten. Op 1 februari 2017 scoorde hij een career-high 38 punten in een 118-98 zege op de New Orleans Pelicans. Hij maakte ook een career-high acht driepunters op 11 pogingen. Op 23 februari 2017 scoorde Caldwell-Pope 33 punten, waaronder drie driepunters laat in het vierde kwart tijdens een rally van Detroit, toen de Pistons de Charlotte Hornets versloegen met 114-108 in overtime. Caldwell-Pope’s driepunter met 18,2 seconden te spelen bond de wedstrijd op 100.
Op 23 juni 2017 werd Caldwell-Pope voor twee wedstrijden zonder loon geschorst door de NBA omdat hij schuldig pleitte aan het besturen van een motorvoertuig terwijl hij onder invloed was.
Op 7 juli 2017 deden de Pistons afstand van de rechten op Caldwell-Pope, waardoor hij een onbeperkte vrije speler werd.
Los Angeles Lakers (2017-heden)Edit
Op 13 juli 2017 tekende Caldwell-Pope een eenjarig contract van 18 miljoen dollar bij de Los Angeles Lakers. Hij maakte zijn debuut voor de Lakers op 22 oktober 2017, scoorde 20 punten als starter in een 119-112 verlies tegen de New Orleans Pelicans. Op 27 november 2017 scoorde hij een season-high 29 punten tegen de Los Angeles Clippers. Op 13 december 2017 pleitte Caldwell-Pope schuldig voor een overtreding van zijn proeftijd die hij in de zomer beging. Hij kreeg een gevangenisstraf van 25 dagen opgelegd, maar mocht onder een work-release programma de inrichting verlaten voor thuiswedstrijden en trainingen. Hij mocht Californië niet verlaten, waardoor hij in die periode alleen thuiswedstrijden binnen de staat mocht spelen. Op 24 februari 2018 scoorde hij een seizoenshoge 34 punten en sloeg een carrière-high-tying acht driepunters in een 113-108 overwinning op de Sacramento Kings. Op 22 maart 2018 sloeg hij acht driepunters en had 28 punten in een 128-125 verlies tegen de New Orleans Pelicans.
Op 6 juli 2018 tekende Caldwell-Pope opnieuw bij de Lakers, op een gerapporteerd eenjarig, $ 12 miljoen contract. Op 16 december 2018 scoorde hij een season-high 25 punten in een 128-110 verlies tegen de Washington Wizards. Op 30 december zette hij een nieuwe seizoenshigh neer met 26 punten in een 121-114 zege op de Kings. Op 19 maart had hij een season-high 35 punten in een 115-101 verlies tegen de Milwaukee Bucks.
In 2019 tekende Caldwell-Pope opnieuw bij de Lakers, dit keer op een tweejarig contract met een waarde van ruwweg $ 16 miljoen. In 2019-20 maakte hij een carrière-high 38,5% van zijn 3-punters en was hij derde in het team met 92 gemaakte 3-punters. Caldwell-Pope won zijn eerste NBA-kampioenschap toen de Lakers de Miami Heat in zes games versloegen in de 2020 NBA Finals. Hij speelde een belangrijke rol in de overwinning, vooral in game 4 toen zijn vijf punten laat in het vierde kwart de Lakers hielpen afstand te nemen van de Heat en de winst in die game bezegelden. Hij begon alle 21 wedstrijden in de play-offs, met een gemiddelde van 10,7 punten in 29 minuten per wedstrijd en 37,8% van zijn driepunters.
Caldwell-Pope weigerde zijn optie op het tweede jaar van zijn contract en werd een free agent. Op 23 november 2020 tekende hij opnieuw bij de Lakers voor een driejarige overeenkomst van 40 miljoen dollar.