Kwaliteit in de eerstelijnszorg

Inleiding

In een eerder artikel beschreef ik de risico’s en voordelen van geoptimaliseerde bioidentieke hormoonvervangingstherapie (BHRT)voor ouder wordende mannen. In dat artikel werd ingegaan op de ambivalentie van reguliere artsen ten opzichte van hormoonvervangingstherapie (HRT) in het algemeen, en testosteronsuppletie in het bijzonder. Veel huisartsen hebben geen speciale opleiding in HRT en hebben zich laten leiden door slecht opgezette klinische studies waarin bij mannen die met testosteronsupplementen werden behandeld prostaatkanker, hartinfarcten en andere cardiovasculaire aandoeningen vaker voorkwamen. Zorgvuldig onderzoek van de gepubliceerde klinische studies toonde echter aan dat het herstellen van testosteron tot het optimale niveau bij oudere mannelijke patiënten waarschijnlijk niet de onderliggende oorzaak was van de gerapporteerde bijwerkingen. In plaats daarvan werden te hoge (ongecontroleerde) serum oestradiolspiegels geïdentificeerd als de meest waarschijnlijke boosdoener voor de bijwerkingen.

De controverse over testosteron oplossen

Verrassend genoeg slaagden onderzoekers van klinische studies in meer dan een dozijn gepubliceerde studies die bijwerkingen van testosteronsuppletie rapporteerden er niet in om de overmatige omzetting van testosteron in oestradiol, gekatalyseerd door aromatase, bij hun mannelijke patiënten te controleren. Eén zo’n studie verscheen zelfs in 2010 in het prestigieuze NewEngland Journal of Medicine en werd breed uitgemeten in de nieuwsmedia. In die studie verhoogden de hoofdonderzoekers van de medische afdeling drastisch de testosteronniveaus zonder de omzetting in oestradiol te controleren bij oudere militaire veteranen die leden aan een aantal slechte gezondheidstoestanden zoals zwaarlijvigheid, diabetes en chronische hartziekten. Door de ongecontroleerde omzetting in oestrogeen kregen deze uitgeputte mannen soms fatale pieken in hun serum oestradiolspiegels.

“In feite kan een verhoogd oestrogeengehalte het risico op een hartaanval sterk verhogen door het bevorderen van de aggregatie van bloedplaatjes en de stolling in de kransslagaders. Een hoger oestrogeengehalte bij mannen verhoogt ook de ontsteking, waardoor onstabiele plaque kan scheuren en een kransslagader kan afsluiten, waardoor een plotselinge hartaanval kan ontstaan. Buikvetweefsel synthetiseert grote hoeveelheden aromatase, waardoor deze oudere mannelijke proefpatiënten vatbaar zijn voor schadelijke pieken in oestradiolspiegels zodra testosteron aan hen werd toegediend.

Een meerderheid van de gepubliceerde klinische studies over testosteronvervangingstherapie (TRT) bij ouder wordende mannen heeft synthetische testosteronmedicijnen gebruikt in plaats van natuurlijk, bio-identiek testosteron, dat verkrijgbaar is in zowel topische lotions en gels als inublinguale toedieningen van samengestelde apotheken. Afgezien van het opvallende verschil in kosten, waarbij een 180-daagse voorraad van zeer effectieve bio-identieke testosterontroches kan worden gekocht voor slechts $ 75, terwijl Express Scripts vanaf oktober 2016 de prijzen van de synthetische testosteron farmaceutische producten in de orde van $ 300 – $ 500 per maand, kunnen patiënten de voorkeur geven aan natuurlijke, bio-identieke HRT boven synthetische alternatieven.

In cohortstudies worden testosteronniveaus zwak maar consistent geassocieerd met spiermassa, kracht, fysieke functie, bloedarmoede, botdichtheid en botkwaliteit, viscerale adipositas, en met het risico op diabetes mellitus, coronaire hartziekte, uitglijden en vallen, fracturen, en sterfte. Het verouderingsproces wordt gekenmerkt door een onevenwicht tussen anabolichormonen die afnemen (testosteron, dehydroepiandrosteronesulfaat (DHEA-S), oestradiol, insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1) en vitamine D) en katabole hormonen (cortisol) die toenemen. Geleidelijk verlaagde testosteronspiegels bij oudere mannen (secundair hypogonadisme) zijn het gevolg van een disfunctie van de hypothalamus-hypofyse-testes (HPT)-as en uiten zich klinisch in vermoeidheid, spierzwakte, verlies van uithoudingsvermogen en erectiestoornissen. Afgezien van deze zichtbare tekenen van algemene gezondheid, vergemakkelijkt testosteron het omgekeerde cholesteroltransport van de aderaders naar de lever voor metabolisatie, waardoor de mate en incidentie van atherosclerose wordt verminderd (figuur 1).

Behoudens contra-indicatie voor TRT zoals prostaat- of borstkanker, ongecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, oferythrocytose, zouden PCP’s BHRT-opties moeten aanbieden aan hun oudere mannelijke patiënten.

Startdoseringen van testosteron voor topicale toepassing vs.

De typische startdosis testosteron voor een man die symptomen van andropauze of een natuurlijke daling van de hormoonspiegels bij het ouder worden ervaart, is 100 mg testosteronlotion of -gel (eenmaal per dag). De lotion of gel wordt gewoonlijk elke ochtend op verschillende delen van het lichaam aangebracht, zodat de huid op de plaats waar het testosteron wordt aangebracht, na verloop van tijd resistent wordt tegen het testosteron. De lotions en gels worden gewoonlijk uit een flacon toegediend, waarbij de dop van de flacon vier keer moet worden geklikt of gedraaid. Indien het recept voor de topische testosteronlotion of -gel in plaats daarvan is geschreven voor het dubbele van de normale dosis van de patiënt of 200 mg per dag, kan de patiënt zijn dosis van 100 mg krijgen door twee keer op de flacon te klikken in plaats van de normale vier keer, en gebruikt hij daardoor minder lotion of gel per dag. Het praktische effect zal zijn dat de flacon van een 30-dagen- tot een 60-dagen-voorraad wordt uitgebreid, typisch voor dezelfde prijs. De meeste bereidingsapotheken in de VS rekenen dezelfde prijs voor een maandvoorraad flacon testosteron gel of lotion voor elke dosis tot 200 mg q.d.

Het is echter sterk aan te bevelen dat PCP’s aan hun mannelijke patiënten die andropauzesymptomen ervaren de nieuwere (sublinguale) samengestelde testosterontroches voorschrijven, in plaats van testosteronlotions of gels. Sublinguale absorptie van testosteron is ongeveer tien keer groter dan via de huid. Dus de typische startdosis met testosteron troches zal slechts 10 mg q.d. zijn. Om te voorkomen dat de beoogde niveaus voor twee uur later serum testosteron niveaus worden overschreden, wordt de 10 mg dosis meestal gehakt in de helft met een 5 mg dosis genomen in de ochtend en een tweede 5 mg dosis genomen ongeveer 8 uur later.

Patiënten die bekend zijn met het in tweeën hakken van pillen zullen geen moeite hebben om een troche in tweeën of zelfs in vieren te hakken; de troches zijn zacht en gemakkelijker te hakken dan harde pillen. Als een testosteron troche recept is geschreven voor 20 mg/troche in plaats van 10 mg/troche, dan de patiënt die een 10 mg dosering q.d. wilt, moet twee afzonderlijke ¼ troche delen voor 5 mg elk b.i.d. (tweemaal per dag) acht tot tien uur uit elkaar consumeren. Door een troche van 20 mg op te splitsen in doses van ¼ troche kunnen patiënten hun medicatie voor een lagere effectieve prijs krijgen. Het enige voorbehoud is dat de patiënt bij de bereidingsapotheek moet nagaan wanneer de werkzaamheid van de troche vervalt. De patiënt kan bijvoorbeeld merken dat smaken op waterbasis, zoals chocolade en aardbei, de tabletten na 90 dagen doen afbreken en vervallen; terwijl een smaak op oliebasis, zoals groene munt of pepermunt, de tabletten 180 dagen lang hun werkzaamheid kan laten behouden.

Mannelijke patiënten geven sterk de voorkeur aan het gemak en de werkzaamheid van testosterontroches boven plaatselijk aangebrachte gels en lotions. Als een patiënt een dosis vergeet en op het punt staat met een lichamelijke activiteit te beginnen, bijvoorbeeld sporten in het fitnesscentrum, kan de testosterontroche sublinguaal worden aangebracht, en de patiënt zal zijn maximale absorptieniveau binnen een minuut hebben bereikt. Lotions en gels daarentegen hebben twee uur nodig om een maximale absorptie te bereiken, waardoor de patiënt pas later profijt heeft van zijn training en het risico loopt dat de testosteron door transpiratie wordt uitgestoten. Om dit gedeelte samen te vatten, een redelijk intelligente patiënt die zich op zijn gemak voelt bij het in stukjes hakken van pillen en tabletten moet beginnen met BHRT met 20 mg testosteron tabletten gehakt in ¼ tabletten doses van 5 mg elk die b.i.d. worden ingenomen. Andere patiënten die zich ongemakkelijk voelen bij het hakken van tabletten moeten beginnen met BHRT met 5 mg testosterontroches die met een tussenpoos van ongeveer 8 uur per dag worden ingenomen.

Targeting Optimal Sex Hormone Levels in Men

De meeste PCP’s zijn zich er niet van bewust dat testosteronspiegels bij mannen binnen een optimaal bereik moeten vallen om therapeutisch voordeel te bereiken. Als een dozijn huisartsen gevraagd zou worden naar het optimale bereik van vrij testosteron en totaal testosteron voor een 55 jarige man, zouden ze waarschijnlijk een dozijn verschillende antwoorden geven. Maar de optimale serumhormoonspiegels zijn in de medische literatuur vastgesteld, en de huisartsen moeten deze optimale waarden in hun klinische praktijk toepassen. In werkelijkheid creëert het metabolisme van de steroïdhormonen een hormonale cascade van steeds veranderende niveaus van metabolieten die tegelijk moeten worden geoptimaliseerd (figuur 2).

Bij mannen zijn de drie belangrijkste hormonen die moeten worden gereguleerd testosteron (zowel vrij als totaal), oestradiol, en dihydrotestosteron (DHT). Voor elk van deze drie hormonen bestaat een afzonderlijke (generieke) geneesmiddelregulator, en TRT is dus in werkelijkheid een op testosteron, oestradiol en DHT afgestemde therapie. De Life Extension Foundation, die een welverdiende reputatie heeft opgebouwd als institutionele materiedeskundige op het gebied van HRT, definieert het optimale bereik bij mannen voor vrij testosteron als 20-25 pg/mL, totaal testosteron 700-900 ng/dL, oestradiol 20-30 pg/mL en DHT 30-50 ng/dL.

Het Life Extension Male Hormone Protocol bevat meer dan vijftig verwijzingen naar de medische literatuur. De geïnteresseerde lezer wordt aangemoedigd het wetenschappelijke bewijs te onderzoeken dat de door Life Extension aanbevolen optimale hormoonspiegels rechtvaardigt. De Life Extension optimale bereiken en de Labcorp referentiebereiken voor deze tests zijn weergegeven in tabel 1.

Patiënten die hun fysieke piek niet bereiken met een totaal testosteron dat in het interval 700-900 ng/dL blijft, kunnen zich beter voelen wanneer ze zich richten op een hoger totaal testosteron in het bereik van 1000-1200 ng/dL. Evenzo kan het nodig zijn dat ouder wordende mannen met een risico op seoporose zich richten op oestradiol in het bereik van 30-40 pg/mL om de botmineralisatie te bevorderen. Ongeacht welke streefwaarden voor een bepaalde patiënt optimaal zijn, zal de patiënt vaker bloed moeten laten prikken dan de gebruikelijke jaarlijkse of halfjaarlijkse standaard. Het zal patiënten verbazen dat hun hormonen op natuurlijke wijze uit balans raken, zelfs nadat zij zich hebben gestabiliseerd op de dosering van geneesmiddelen.

Tabel 1: Vergelijking van de optimale bereiken voor levensverlenging en de labcorp-referentiebereiken.

Wanneer mannelijke patiënten met BHRT beginnen, hebben zij gewoonlijk een recept nodig voor 0,5 mg Anastrazole tweemaal per week.Anastrazole wordt vervaardigd in tabletten van 1 mg, en de patiënt zal dus de pil in tweeën hakken en tweemaal per week een halve tablet innemen, bv. op maandag en donderdag. Om DHT onder controle te houden heeft de patiënt ofwel Finasteride ofwel Dutasteride nodig, die nu beide als generiek geneesmiddel verkrijgbaar zijn, hoewel Finasteride ouder en goedkoper is. PCP’s moeten patiënten die Finasteride gebruiken en die aanvankelijk de streefwaarden voor serum-DHT handhaven, maar uiteindelijk DHT vaststellen die ver boven het normale bereik ligt, in de gaten houden. Deze patiënten moeten waarschijnlijk overschakelen op Dutasteride, dat de iso-enzymen type I, II en III van 5 α-reductase remt, terwijl Finasteride alleen type II en III remt.

Aanvullende overwegingen

Wanneer een externe bron van testosteron door het lichaam wordt opgenomen, veroorzaakt dit gewoonlijk gedeeltelijke atrofie van de HPT-as, wat zich uit in krimpen van de testikels. Endogene productie van testosteron en stimulatie van de HPT-as kan worden verkregen door een selectief oestrogeen receptor modulator geneesmiddel, zoals Clomifeen. Mannelijke patiënten op BHRT die proberen zich voort te planten of die zich zorgen maken over het krimpen van de testikels, kunnen baat hebben bij 25 mg Clomifeen q.d. Bovendien willen sommige patiënten misschien dehydroepiandrosteron-sulfaat (DHEA-S) supplementatie proberen alvorens met testosteron-BHRT te beginnen. De dosis DHEA-S varieert per patiënt, maar een typische startdosis is 25 mg per dag voor een patiënt die verschijnselen van andropauze ervaart.

1. Guth MA. Compounded testosteron troches to optimize health and the testosterone controversy. Int J Pharm Compd 2015; 19: 195-203.
2. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010;363: 109-122.
3. Mohamad MJ, Mohammad MA, Karayyem M, Hairi A, Hader AA. Serumspiegels van geslachtshormonen bij mannen met een acuut myocardinfarct. NeuroEndocrinolLett 2007;28:182-186.
4. Cao J, Zou H, Zhu BP, Wang H, Li J, et al. Geslachtshormonen en androgeenreceptor: Risicofactoren van coronaire hartziekten bij oudere mannen. Chin Med Sci J 2010;25:44-49.
5. Barud W, Palusinski R, Beltowski J, Wojcicka G, Myslinski W, et al. Verband tussen markers van ontsteking en oestradiol bij oudere mannen. Med SciMonit 2010;16: CR593-CR597.
6. Boyle JJ. Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation. J Pathol1997;181:93-99.
7. Stamatiou K, Stamatopoulou E, Christopoulos G. Is bilaterale orchiectomie voor de behandeling van metastatische prostaatkanker geassocieerd met een hoog cardiovasculair risico? Aging Dis 2013;4:381-384.
8. Bioidentiekehormonen: Waarom zijn ze nog steeds controversieel? Life Extension Magazine 2009.
9. Spitzer M, Huang G, Basaria S, Travison TG, Bhasin S. Risico’s en voordelen van testosterontherapie bij oudere mannen. Nat Rev Endocrinol 2013;9:414-424.
10. Kostka T, Patricot MC, Mathian B, Lacour JR, Bonnefoy M. Anabole en katabole hormonale reacties op experimentele twee-set laag-volume weerstandsoefeningen bij sedentaire en actieve ouderen. Aging ClinExp Res 2003;15:123-130.
11. https://www.lifeextension.com/protocols/male-reproductive/male-hormone-restoration/page-1
12. Guth MAS. Richtlijnen voor de klinische praktijk voor het gebruik van clomifeencitraat bij hormoonvervangingstherapie (HRT) voor mannen. ActaMedica International 2015; 2: 14-18.