De band ontstond in 1989, toen leden van de Salmon Heads, Vince Herman, Dave Dorian, en Gerry Cavagnaro, zich verenigden met leden van de Left Hand String Band, Drew Emmitt en Glenn Keefe, om in 1989 een oudejaarsavond show te spelen in de Eldo in Crested Butte. Herman had eerder met Emmitt in de Left Hand String Band gespeeld, en had een beroep gedaan op zijn voormalige bandgenoten Emmitt en Keefe om enkele ontbrekende leden van de Salmon Heads te vervangen voor de oudejaarsavond show. Ze kozen de naam Leftover Salmon tijdens de rit naar de show.
De synergie werkte en het resultaat was Leftover Salmon. De line-up veranderde aanzienlijk door de jaren heen, maar de “Grote Drie” – Drew Emmitt, Vince Herman en Mark Vann – bleven het hart van de band tot Vann’s dood in 2002.
Na de onafhankelijke release van Bridges to Bert in 1993 en de live opvolger Ask the Fish in 1995, verwierf Leftover Salmon een plek op de H.O.R.D.E. festival tour en een contract met Hollywood Records. Hun Hollywood debuut en tweede studio album, Euphoria met gast toetsenist Pete Sears, bleef hun eclectische geluid definiëren en introduceerde vele nummers die hun meest opmerkelijke werden. Ze brachten vier albums uit bij het Disney label. In 2000 voegde Bill McKay, voorheen van de Derek Trucks Band, zich bij de band op keyboards en zang en de band nam een aantal van zijn nummers op. Hij bleef bij de band tot eind 2011.
In maart 2002 overleed stichtend lid en banjoïst Mark Vann aan kanker. Hij werd opgevolgd door Matt Flinner en vervolgens Noam Pikelny.
In 2004 kondigde de band aan dat ze aan het eind van dat jaar op hiatus gingen.
Een bekroonde documentaire film van Leftover Salmon, getiteld Years in Your Ears, werd uitgebracht op DVD in november 2006.
Leftover Salmon kwam weer bij elkaar in 2007 en speelde zes optredens, waaronder het High Sierra Music Festival in Quincy, Californië, het All Good Festival in West Virginia, evenals Denver en Boulder, Colorado shows in eind december. Leftover Salmon markeerde hun onofficiële terugkeer op het podium met een optreden op het Telluride Bluegrass Festival op zondag 24 juni 2007, als “Drew Emmitt and Vince Herman and Friends.” Ze werden geïntroduceerd door Jeff Austin van Yonder Mountain String Band met de regel: “We weten wat er misschien in het programma staat, maar ik denk dat we allemaal echt weten wat hier aan de hand is.”
Ondanks hun verschillende succesvolle zijprojecten, speelden Leftover Salmon zeven keer tijdens de zomer van 2008 en 2009. Voor een speciale Nieuwjaars run, vierde de band 20 jaar als een band door terug te keren naar de plaats van hun eerste show in Crested Butte, Colorado: The Eldo. De band speelde vier shows door Denver en Boulder Colorado tijdens deze run terwijl ze hun 20-jarig jubileum vierden. Sinds Andy Thorn banjo speelt, toert de band meer dan gewoonlijk met kleine optredens door het hele land.
Op 22 mei 2012 bracht de band hun eerste album uit sinds hun onderbreking. Het album heette Aquatic Hitchhiker. Een uitgebreide promotietour volgde, waaronder het Summer Camp Music Festival en het Telluride Bluegrass Festival.
Beginnend op 19 juni 2012, is de band de featured “huisband” in de Whales Tail Bar in Breckenridge, Colorado op de Deadliest Catch – After the Catch afleveringen.
In 2015, brachten ze het studioalbum High Country uit en het jaar daarop een compilatie dubbelalbum van live-optredens met de titel 25. Hun volgende studioalbum Something Higher, brachten ze uit in 2018.
Toen de band hun 30-jarig jubileum naderde werden ze geprofileerd in het boek Leftover Salmon: Thirty Years of Festival! van auteur Tim Newby. Het boek chroniqueerde de lange invloedrijke geschiedenis van de band en hun rol in de ontwikkeling van de jamband en jamgrass scènes. In 2019 verliet toetsenist Erik Deutsch de groep om zich aan te sluiten bij de Dixie Chicks.