Over-the-Counter Sleep Aids
Door Steven M. Albert, PhD, MS; Thomas Roth, PhD; Michael Vitiello, PhD; Michael Toscani, PharmD; and Phyllis Zee, MD, PhD
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 9 No. 2 P. 20
Significante aantallen oudere volwassenen rapporteren problemen met slapen. Zorgverleners moeten patiënten, hun specifieke klachten en de risico’s en voordelen van mogelijke remedies zorgvuldig beoordelen.
Het krijgen van een goede nachtrust kan een uitdaging zijn voor oudere volwassenen met chronische medische aandoeningen of pijn, die de slaap vaak belemmeren. Veel oudere volwassenen en hun verzorgers grijpen naar slaapmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn. Deze producten zijn echter alleen geïndiceerd voor incidentele slaapproblemen en niet voor chronisch gebruik. Bovendien zijn de veiligheid en werkzaamheid van deze middelen in het algemeen, en bij oudere volwassenen in het bijzonder, nog niet goed vastgesteld.
De momenteel verkrijgbare OTC-slaapmiddelen die difenhydramine of doxylamine bevatten, zijn mogelijk niet geschikt voor oudere volwassenen vanwege een aantal “volgende dag” effecten, zoals sedatie overdag en verminderde cognitieve functie, wat kan leiden tot vallen en auto-ongelukken. Deze OTC-slaapmiddelen kunnen ook het risico op anticholinerge bijwerkingen verhogen, zoals wazig zien, constipatie, droge mond, urineretentie en verhoogde intraoculaire druk. Een veilig en effectief gebruik van slaapmiddelen vereist enige voorzichtigheid en moet gebaseerd zijn op een goed begrip van slaap op oudere leeftijd, een inschatting van de risico’s en voordelen van het gebruik van medicatie om slaapproblemen te behandelen, en een juiste beoordeling door gezondheidswerkers.1
Slaap op oudere leeftijd
Slaap is een biologische noodzaak, maar de optimale hoeveelheid slaap varieert per leeftijdsgroep, variërend van meer dan 15 uur per dag voor zuigelingen tot tussen de zeven en acht uur voor oudere volwassenen.2 Slaap kan om verschillende redenen worden verstoord, onder andere door extrinsieke en intrinsieke factoren. Extrinsieke factoren zijn onder meer een afname van periodieke omgevingsstimuli (bv. blootstelling aan zonlicht), inactiviteit, en omgevingsfactoren, zoals overmatig lawaai en licht tijdens de slaapperiode, alsook zelfopgelegde slaapbeperking. In ziekenhuizen en instellingen kunnen verpleegactiviteiten gedurende de nacht de slaap verstoren. Intrinsieke factoren zijn onder meer medische aandoeningen en de daarmee gepaard gaande symptomen, zoals pijn, alsook de medicatie die wordt gebruikt om deze aandoeningen te beheersen. Andere intrinsieke factoren zijn veranderingen in de interne circadiane klok en primaire slaapstoornissen, zoals narcolepsie, parasomnieën (bv. nachtmerries, nachtmerries, slaapwandelen, verwardheid bij het ontwaken), en slaapgestoorde ademhaling/slaapapapapapneu.
Insomnie moet worden onderscheiden van slaapstoornis. Slapeloosheid is een stoornis die wordt gedefinieerd als het hebben van slaapproblemen (moeite met inslapen of in slaap blijven, of zich niet uitgerust voelen na het slapen), die zich voordoen ondanks voldoende gelegenheid en omstandigheden om te slapen, die gepaard gaan met beperkingen of ongemak overdag, en die zich ten minste drie keer per week voordoen gedurende ten minste een maand.3
Het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition maakt verder onderscheid tussen slapeloosheid die drie maanden of langer duurt, “chronische slapeloosheid,” en “kortdurende slapeloosheid” van minder dan drie maanden. Slaapstoornissen daarentegen zijn moeilijkheden om één tot twee nachten per week te slapen gedurende twee weken en zijn niet specifiek met betrekking tot functionele effecten of omstandigheid. Het kan het gevolg zijn van een acute gebeurtenis (zoals een verwonding, angst of jetlag) of een symptoom van andere slaapstoornissen. OTC-slaapmiddelen zijn alleen geïndiceerd voor slaapstoornissen (incidentele slapeloosheid), niet voor slapeloosheid.
Een grote uitdaging bij het onderzoeken van de gezondheid van de slaap en OTC-slaapmiddelen is de verwarring tussen insomnia en slaapstoornissen. Helaas maken enquêtes naar de gezondheid van de slaap geen onderscheid tussen de twee. Bevolkingsonderzoeken suggereren dat oudere volwassenen over het algemeen beter slapen dan jongere mensen. Zo daalt het aandeel van de mensen die zes dagen of meer in een periode van twee weken moeilijk slapen met de leeftijd.4 Onder vrouwen van 18 tot 64 jaar meldt tussen 20% en 25% slaapproblemen op zes of meer dagen in een periode van twee weken; op de leeftijd van 65 jaar en ouder daalt het aandeel tot onder 20% en is het laagst onder vrouwen van 80 jaar en ouder, met slechts 17,7% die deze mate van slaapverstoring meldt.
Deze bevinding moet echter worden geïnterpreteerd in het licht van andere studies die wijzen op veranderingen in de manier waarop oudere volwassenen slapen.5 De aard en chroniciteit van slaapverstoringen variëren met de leeftijd. Uit één onderzoek bleek dat oudere volwassenen vaker dan jongere mensen ’s morgens vroeg wakker worden en slaperig zijn overdag. Zelfrapporten over minder slaapstoornissen op oudere leeftijd staan ook in contrast met dalingen in veel objectieve slaapparameters, zoals totale slaaptijd en slow-wave slaap, zoals aangegeven door polysomnografie.6 Aan de andere kant hebben oudere volwassenen een voordeel dat een hogere slaapkwaliteit kan bevorderen. Zij worden geconfronteerd met minder psychosociale uitdagingen die de slaap beïnvloeden, zoals het krijgen van kinderen en werk, en gebruiken minder vaak technologieën die de slaap onderbreken, zoals smartphones en andere apparaten.
Nationale enquêtes naar de slaapgezondheid zijn grotendeels gebaseerd op telefonische interviews van mensen die in de gemeenschap wonen en sluiten dus noodzakelijkerwijs oudere volwassenen met de slechtste gezondheid uit, die minder vaak aan enquêtes deelnemen en vaker in instellingen voor geschoolde zorg verblijven. Deze uitsluiting kan de zelfrapportages over de slaapkwaliteit onder oudere volwassenen opblazen, maar ondersteunt ook een belangrijke conclusie over slaap en ouder worden. Slaapstoornissen zijn geen normaal kenmerk van veroudering.7 Gezonde oudere volwassenen ervaren veel minder slaapstoornissen dan ouderen met multimorbiditeiten.6 In het algemeen geldt dat hoe meer chronische medische aandoeningen en hoe ernstiger deze zijn, hoe slechter mensen slapen.8 Ziekten die in verband worden gebracht met slechte slaap zijn diabetes, hart- en vaatziekten, ademhalingsaandoeningen, stemmingsstoornissen, cognitieve achteruitgang, pijnaandoeningen en neurologische aandoeningen.9
Aan de andere kant heeft slechte slaap op oudere leeftijd een significante impact op het dagelijks leven en functioneren. De gedocumenteerde gevolgen van een slechte slaap bij oudere volwassenen zijn problemen met het vasthouden van de aandacht, een vertraagde reactietijd en geheugen- en concentratiestoornissen;10 een verminderd vermogen om dagelijkse taken uit te voeren;11 een verhoogd risico op vallen;12 het onvermogen om van sociale relaties te genieten; meer pijn en een verminderde levenskwaliteit;13 een verhoogd risico op verkeersongevallen;14 een verhoogd gebruik van gezondheidszorgmiddelen;15 en een kortere overleving.16
Hoe vaak komt slaapstoornis op oudere leeftijd voor? We kunnen een begin maken met het beantwoorden van deze vraag door gebruik te maken van de National Health and Wellness Survey (NHWS) slaapmedicatie substudie.17 De NHWS is een internet-gebaseerde, institutionele review board-goedgekeurde gezondheidsenquête onder mensen van 18 jaar en ouder. Een totaal van 75.000 volwassenen nam deel aan de 2013 golf van de enquête, die is gewogen om de totale Amerikaanse volwassen bevolking van 223,8 miljoen van 18 jaar en ouder weer te geven. Onder de oudere volwassenen van 65 jaar en ouder meldde ongeveer 40% geen slaapproblemen in de afgelopen 12 maanden, en ongeveer 10% meldde gediagnosticeerde slapeloosheid of primaire slaapstoornissen (narcolepsie, parasomnieën, en slaapgestoorde ademhaling/slaapapapapapneu, of circadiane ritmestoornis). De resterende helft meldde ten minste enkele slaapproblemen in het afgelopen jaar. Door uit te gaan van slaapproblemen met een waarschijnlijke klinische betekenis (d.w.z. slaapproblemen die door de respondenten als “slapeloosheid” worden beschouwd of die het slapen “moeilijk” maken) kan een eerste blik worden geworpen op de prevalentie van slaapstoornissen zonder dat er sprake is van gediagnosticeerde slapeloosheid. Van de 41,3 miljoen Amerikaanse volwassenen van 65 jaar en ouder, meldden 6,3 miljoen of 15,3% slapeloosheid met insomnia/slaapproblemen. Opmerkelijk is dat van de 6,3 miljoen, 1,1 miljoen, of 17,5%, meldde dat ze een OTC-slaapmiddel gebruikten.
Leeftijdsverschillen en gebruik van slaapmiddelen
In de NHWS verschillen jongere en oudere volwassenen in meldingen van slapeloosheid in de afgelopen 12 maanden. Beperking van de analyses tot personen zonder gediagnosticeerde slapeloosheid of primaire slaapstoornissen die niettemin slapeloosheid/slaapproblemen rapporteren, laat zien dat leeftijdsgroepen verschillen in de rapportage van problemen met inslapen (74% in de leeftijd van 18 tot 64, 65% in de leeftijd van 65 tot 74, en 62% in de leeftijd van 75 jaar en ouder) en wakker worden gedurende de nacht (52% in de leeftijd van 18 tot 64, 63% in de leeftijd van 65 tot 74, en 63% in de leeftijd van 75 jaar en ouder). De groepen verschillen ook in het rapporteren van slechte slaapkwaliteit, waarbij oudere volwassenen minder vaak slechte slaapkwaliteit rapporteren: 48% tussen 18 en 64 jaar, 28% tussen 65 en 74 jaar, en 26% tussen 75 jaar en ouder.
Verschillen jongeren en ouderen in de behandeling van slaapproblemen? Niet echt. In alle leeftijdsgroepen meldde ongeveer de helft van de mensen die slaapproblemen meldden, het gebruik van een slaapmiddel op recept, een OTC-product of een supplement. Van de drie leeftijdsgroepen meldde ongeveer 18% het gebruik van een OTC-slaapmiddel. Het meest gebruikte product was het kruidensupplement melatonine, gevolgd door Tylenol-producten (die difenhydramine kunnen bevatten), en Benadryl/difenhydramine. De meest gebruikte slaapmiddelen op recept waren zolpidem (Ambien), gevolgd door trazodone hydrochloride (trazodone, een off-label gebruik), en alprazolam (Xanax, off-label).
Hoewel jongere en oudere volwassenen niet verschilden in gerapporteerde slaapproblemen of gebruik van OTC-slaapmiddelen, gebruikten de leeftijdsgroepen OTC-producten zeer verschillend. Op het etiket van difenhydramine en doxylamine wordt geadviseerd het gebruik te staken en een arts te raadplegen als de slapeloosheid langer dan twee weken aanhoudt. Een groot aantal oudere volwassenen meldde echter chronisch gebruik. Op de vraag hoe vaak zij OTC-slaapmiddelen gebruikten, antwoordde 37% van de oudere volwassenen in de leeftijd van 65 tot 74 jaar en 47% in de leeftijd van 75 jaar en ouder de producten 15 dagen of meer in de afgelopen maand te hebben gebruikt. Onder volwassenen van 18 tot 64 jaar was dit percentage veel lager, namelijk 21%. Oudere volwassenen die OTC-slaapmiddelen gebruikten, gebruikten ook vaker gelijktijdig anticholinerge medicijnen (23% in de leeftijd van 18 tot 64, 33% in de leeftijd van 65 tot 74, en 44% in de leeftijd van 75 jaar en ouder).
Dus oudere mensen hebben ongeveer twee keer zoveel kans om OTC-slaapmiddelen 15 of meer dagen per maand te gebruiken, een teken van mogelijk ongepast gebruik. Is dit omdat zij OTC-producten gebruiken om chronische slapeloosheid te behandelen in plaats van de meer milde occasionele slaapstoornissen? Als dat zo is, waarom wordt bij hen dan geen chronische slapeloosheid vastgesteld en krijgen ze geen geschiktere therapie? Of, als het geen slapeloosheid is, waarom dan het overmatige gebruik? Is het omdat zij OTC slaapmiddelen gebruiken voornamelijk om andere symptomen, zoals pijn, te behandelen? Wordt het voortgezette gebruik ingegeven door tolerantie? Of is dit misbruik onbedoeld en gewoon een bijproduct van andere factoren? Onderzoek naar de manier waarop ouderen OTC-producten gebruiken zou waardevol zijn om deze bron van potentiële morbiditeit op te helderen.
Risico’s en voordelen van medicijngebruik bij slaapproblemen
Alle beschikbare OTC-slaapmiddelen bevatten difenhydramine of doxylamine, dat zijn antihistaminica van de eerste generatie die door de FDA zijn goedgekeurd, alleen of in combinatie met andere producten zoals OTC-analgetica voor incidentele verstoringen. Diphenhydramine is te vinden in de meeste producten onder verschillende merknamen, waaronder Nytol, Sominex, Tylenol PM, Excedrin PM, Advil PM, Unisom SleepGels, en ZzzQuil. Doxylamine is te vinden in Unisom SleepTabs, Equaline Sleep Aid, en GoodSense Sleep Aid. Andere producten, zoals Benadryl en diverse pijnstiller-slaapcombinaties, bevatten ook difenhydramine.
De effecten van difenhydramine of doxylamine kunnen bij oudere mensen sterker zijn, omdat hun tragere metabolisme en verminderde klaring kunnen leiden tot een langere halfwaardetijd van de medicatie en hogere piekconcentraties. In één onderzoek bijvoorbeeld was de halfwaardetijd van difenhydramine 9,2 uur bij jongere volwassenen (gemiddelde leeftijd 31,5 jaar), maar 13,5 uur bij oudere volwassenen (gemiddelde leeftijd 69,4 jaar).18 Andere onderzoeken bevestigen deze verschillen. Als gevolg hiervan is circulerende difenhydramine waarschijnlijk aanwezig wanneer ouderen ’s morgens ontwaken, wat kan leiden tot sedatie, verminderde cognitieve functie, duizeligheid of vallen.
Meer in het algemeen zijn difenhydramine of doxylamine “sederende antihistaminica” die oorspronkelijk niet waren ontwikkeld voor de behandeling van slaapproblemen. Ze werden op de markt gebracht voordat de FDA in 1972 begon met het monografisch proces voor OTC-geneesmiddelen, zodat de geneesmiddelen een uitzonderingspositie kregen en niet onderhevig waren aan eisen voor gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken. Uit het meest positieve gepubliceerde onderzoek bleek dat difenhydramine 50 mg de meldingen van patiënten over een verstoorde slaap aanzienlijk verbeterde, met inbegrip van de slaaplatentie en de melding dat zij zich de volgende ochtend meer uitgerust voelden. Patiënten in het onderzoek gaven aan diphenhydramine te verkiezen boven placebo, ondanks het feit dat ze meer bijwerkingen ondervonden.19 Andere gepubliceerde gegevens waarbij zowel patiëntenrapporten als objectieve slaapmetingen werden gebruikt, waren echter minder positief.20 Er zijn geen gepubliceerde gecontroleerde onderzoeken die doxylamine onderzoeken voor de behandeling van slapeloosheid. De Beers Criteria bevelen aan om deze producten te vermijden bij oudere volwassenen.21
Geschikte beoordeling door zorgverleners
Apothekers bevinden zich in een unieke positie om oudere volwassenen voor te lichten over vrij verkrijgbare slaapmiddelen en om medische doorverwijzingen te doen. Zij zijn mogelijk de enige zorgverleners die met patiënten in contact treden over de aankoop van vrij verkrijgbare slaapmiddelen. Hoewel consumenten OTC-slaapmiddelen kunnen kopen zonder apothekers te raadplegen, kan een grotere betrokkenheid van apothekers en apotheektechnici op het verkooppunt het onbedoelde misbruik door oudere volwassenen verminderen.
Er zijn educatieve hulpmiddelen beschikbaar om apothekers te helpen bij het aanpakken van veelvoorkomende problemen voor oudere volwassenen met slaapgezondheidsproblemen, zoals de Silver Market Training Modules ontwikkeld door The Gerontological Society of America (geron.org/programs-services/silver-market-training-modules). In de casus “Welbezorgd” meldt een oudere vrouw dat ze niet meer zo goed slaapt als vroeger, maar bij navraag blijkt dat ze ’s nachts goed slaapt en overdag ongestoord functioneert. In “Acute slaapstoornis” ervaart een patiënt die een recent sterfgeval verwerkt, een duidelijke oorzaak, een verstoorde slaap. In “Chronische slapeloosheid” komt een patiënt aan het woord die duidelijk last heeft van slapeloosheid. Apothekers wordt geadviseerd in het eerste geval OTC te ontraden, in het tweede geval kortdurende OTC te overwegen in overleg met een andere zorgverlener, en in het derde geval door te verwijzen naar een zorgverlener voor eventuele medicatie op recept. Meer in het algemeen suggereren de modules manieren waarop apothekers kunnen informeren naar slaaphygiënepraktijken, de aard en duur van de slaapstoornis, het gebruik van andere therapieën (zowel op recept als OTC, inclusief supplementen), en alcohol.
Conclusie
Oldere volwassenen met slaapstoornissen gebruiken net zo vaak OTC-slaapmiddelen als jongere mensen, maar zij hebben een grotere kans om de producten ongeschikt te gebruiken en lopen een hoger risico op bijwerkingen die verband houden met de kalmerende en anticholinerge eigenschappen van de producten. Omdat zoveel ouderen difenhydramine of doxylamine gebruiken, vinden zij de producten blijkbaar waardevol om slaapstoornissen aan te pakken. De mogelijkheid van langdurige blootstelling als gevolg van een langere halfwaardetijd en het risico van een kater of effecten de volgende dag is echter zorgwekkend vanwege het risico van vallen en een verminderde neurocognitieve functie. Farmaco-epidemiologische studies zouden waardevol zijn om dit risico te beoordelen. Ook zijn er gerandomiseerde gecontroleerde trials nodig om de werkzaamheid en veiligheid van OTC-producten tegen slaapstoornissen te beoordelen.
De apothekersgemeenschap bevindt zich in een ideale positie om het veilige en effectieve gebruik van OTC-slaapmiddelen door oudere volwassenen te helpen optimaliseren. Voorlichtingsmateriaal zal apothekers en andere leden van het geriatrische zorgteam helpen om met oudere volwassenen te werken aan een verstandige keuze van OTC-slaapmiddelen. Een grotere uitdaging ligt in het herconfigureren van de openbare apotheek om meer overleg met patiënten en zorgverleners te ondersteunen als onderdeel van de aankoop van OTC-producten.
– Steven M. Albert, PhD, MS, is professor en voorzitter van de afdeling gedrags- en gemeenschapswetenschappen aan de Graduate School of Public Health van de Universiteit van Pittsburgh.
– Thomas Roth, PhD, is directeur onderzoek en afdelingshoofd van het Centrum voor Slaapstoornissen en Onderzoek aan het Henry Ford Health System.
– Michael Vitiello, PhD, is hoogleraar aan het Center for Research on Management of Sleep Disturbances en het Northwest Geriatric Education Center aan de Universiteit van Washington.
– Michael Toscani, PharmD, is onderzoekshoogleraar aan het Rutgers Institute for Pharmaceutical Industry Fellowships aan de Ernest Mario School of Pharmacy en een American Pharmacist Association fellow.
– Phyllis Zee, MD, PhD, is Benjamin en Virginia T. Boshes professor in de neurologie en directeur van het Center for Circadian and Sleep Medicine aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine.
1. Albert SM, Roth T, Toscani M, Vitiello MV, Zee P. Sleep health and appropriate use of OTC sleep aids in older adults – recommendations of a Gerontological Society of America workgroup . Gerontologist. doi: 10.1093/geront/gnv139.
2. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National Sleep Foundation’s sleep time duration recommendations: methodology and results summary. Sleep Health. 2015;1(1):40-43.
3. Roth T, Jaeger S, Jin R, Kalsekar A, Stang PE, Kessler RC. Slaapproblemen, comorbide psychische stoornissen, en rolfunctioneren in de national comorbidity survey replication. Biol Psychiatry. 2006;60(12):1364-1371.
4. Patel NP, Grandner MA, Xie D, Branas CC, Gooneratne N. “Sleep disparity” in the population: poor sleep quality is strongly associated with poverty and ethnicity. BMC Volksgezondheid. 2010;10:475.
5. Soldatos CR, Allaert FA, Ohta T, Dikeos DG. How do individuals sleep around the world? Resultaten van een eendaags onderzoek in tien landen. Sleep Med. 2005;6(1):5-13.
6. Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, Vitiello MV. Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Slaap. 2004;27(7):1255-1273.
7. Vitiello MV, Moe KE, Prinz PN. Sleep complaints cosegregate with illness in older adults: clinical research informed by and informing epidemiological studies of sleep. J Psychosom Res. 2002;53(1):555-559.
8. Zee PC, Turek FW. Slaap en gezondheid: overal en in beide richtingen. Arch Intern Med. 2006;166(16):1686-1688.
9. McCurry SM, Logsdon RG, Teri L, Vitiello MV. Sleep disturbances in caregivers of persons with dementia: contributing factors and treatment implications. Sleep Med Rev. 2007;11(2):143-153.
10. Cricco M, Simonsick EM, Foley DJ. The impact of insomnia on cognitive functioning in older adults. J Am Geriatr Soc. 2001;49(9):1185-1189.
11. Ancoli-Israel S, Cooke JR. Prevalentie en comorbiditeit van slapeloosheid en effect op het functioneren in oudere populaties. J Am Geriatr Soc. 2005;53(7 Suppl):S264-S271.
12. Stone KL, Blackwell TL, Ancoli-Israel S, et al. Slaapstoornissen en risico op vallen bij oudere in de gemeenschap wonende mannen: de uitkomsten van Slaapstoornissen bij Oudere Mannen (MrOS Sleep) Studie. J Am Geriatr Soc. 2014;62(2):299-305.
13. Leger D, Scheuermaier K, Raffray T, Metlaine A, Choudat D, Guilleminault C. HD-16: een nieuw instrument voor kwaliteit van leven, specifiek ontworpen voor slapeloosheid. Sleep Med. 2005;6(3):191-198.
14. AAA Foundation for Traffic Safety. Understanding older drivers: an examination of medical conditions, medication use, and travel behavior. https://www.aaafoundation.org/understanding-older-drivers-examination-medical-conditions-medication-use-and-travel-behavior. Gepubliceerd april 2014.
15. Hajak G, Petukhova M, Lakoma MD, et al. Days-out-of-role associated with insomnia and comorbid conditions in the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;70(11):1063-1073.
16. Dew MA, Hoch CC, Buysse DJ, et al. Healthy older adults’ sleep predicts all-cause mortality at 4 to 19 years of follow-up. Psychosom Med. 2003;65(1):63-73.
17. De Nationale Gezondheid en Welzijn Enquête. Kantar Health website. http://www.kantarhealth.com/docs/datasheets/Kantar_Health_NHWS_datasheet%20.pdf. Gepubliceerd 2015.
18. Simons KJ, Watson WT, Martin TJ, Chen XY, Simons FE. Diphenhydramine: farmacokinetiek en farmacodynamiek bij oudere volwassenen, jongvolwassenen en kinderen. J Clin Pharmacol. 1990;30(7):665-671.
19. Rickels K, Morris RJ, Newman H, Rosenfeld H, Schiller H, Weinstock R. Diphenhydramine in insomniac family practice patients: a double-blind study. J Clin Pharmacol. 1983;23(5-6):234-242.
20. Morin CM, Koetter U, Bastien C, Ware JC, Wooten V. Valerian-hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep. 2005;28(11):1465-1471.
21. Door het American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2015;63(11):2227-2246.