G&H Hoe werken probiotica op het darmslijmvlies?
RF Probiotica werken via verschillende mechanismen. Ten eerste werken ze als een barrière; ze omzomen het darmkanaal dicht bij de borstelgrens en voorkomen, door competitieve remming, dat andere luminale bacteriën de lamina propria bereiken en het mucosale immuunsysteem stimuleren. Ten tweede verhogen probiotica de slijmproductie, zodat de patiënten een dikkere slijmlaag krijgen, die beschermt tegen invasieve bacteriën, en kunnen probiotica de consistentie van het slijm veranderen, waardoor het patroon van bacteriële aanhechting verandert. Ten derde zorgen probiotica ervoor dat het slijmvliesimmuunsysteem in het darmkanaal van de patiënt beschermende immunoglobulinen (Ig), zoals secretorisch IgA, en een hele reeks beschermende defensinen en bacteriocinen, gaat afscheiden in het lumen. Ten slotte veranderen probiotica de functie van het mucosale immuunsysteem, zodat het meer ontstekingsremmend en minder ontstekingsbevorderend werkt; probiotica kunnen met name dendritische cellen stimuleren, zodat deze iets minder snel en iets minder snel reageren op bacteriën in het lumen. Dit laatste mechanisme lijkt bijzonder belangrijk te zijn bij colitis ulcerosa (UC). Via deze mechanismen kunnen probiotica de effecten van luminale bacteriën op het in gang zetten en in stand houden van een darmontstekingsreactie, terugdringen.
G&H Waarom worden probiotica gebruikt om UC te behandelen?
RF Deze reden is tweeledig. Ten eerste wordt aangenomen dat UC een aandoening is die een onderliggende genetische mutatie vereist; deze mutatie maakt het op de een of andere manier mogelijk dat “agressieve” luminale bacteriën een mucosale ontstekingsreactie in gang zetten die nooit wordt beëindigd. De reden voor probiotische behandeling is dan ook dat verandering van de bestaande luminale bacteriën, zodat de kolonie minder agressief en meer ontstekingsremmend wordt, op de een of andere manier de ontsteking van de slijmvliezen zou kunnen tegengaan. De tweede overweging is dat UC een slijmvliesaandoening is, zodat een therapie die op het niveau van het slijmvlies werkt, gunstig zou moeten zijn. Dit alles bracht onderzoekers ertoe probiotica te testen in een aantal klinische trials, om te zien of ze effectief zouden zijn voor de behandeling van UC.
G&H Welke gegevens zijn er over het gebruik van probiotica voor de inductie en instandhouding van remissie bij UC?
RF Zowel kleine anekdotische trials als grotere gerandomiseerde gecontroleerde klinische trials hebben de werkzaamheid aangetoond van 2 specifieke probiotica. Eén probioticum, Escherichia coli Nissle (Mutaflor, Ardeypharm), is een niet-pathogene stam van E. coli waarvan is aangetoond dat het effectief is bij zowel het induceren van remissie bij UC-patiënten als het in stand houden van remissie gedurende ten minste 1 jaar. Onderzoekers hebben E. coli Nissle vergeleken met mesalamine, de standaardbehandeling voor UC, en in een aantal grote klinische studies bleek E. coli Nissle even doeltreffend te zijn als mesalamine voor zowel het opwekken als het behouden van remissie over een periode van 1 jaar. Meer recent zijn er trials gepubliceerd waarin een probioticum werd getest met de naam VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc.), een combinatie van 8 probiotica: Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus, en Streptococcus thermophilus. Zoals de proeven met E. coli Nissle, hebben proeven met VSL#3 de doeltreffendheid aangetoond voor het teweegbrengen van remissie bij UC. Hoewel er nog geen langetermijn-onderhoudsstudies met VSL#3 zijn gedaan, hebben de beschikbare studies aangetoond dat VSL#3 remissie induceerde en een voordeel handhaafde gedurende 24 weken.
G&H Is er genoeg informatie om te zeggen welke probiotica het meest veelbelovend zijn voor de behandeling van UC?
RF Het is erg belangrijk op te merken dat niet alle probiotica hetzelfde zijn. Er zijn inderdaad studies waarin probiotische preparaten (d.w.z. Lactobacillus-soorten) geen werkzaamheid hebben laten zien bij de behandeling van UC. Op basis van de tot nu toe beschikbare klinische studies lijken alleen E. coli Nissle en VSL#3 effectief te zijn bij de behandeling van UC. Zowel patiënten als artsen moeten daarom de literatuur zorgvuldig bestuderen en op zoek gaan naar trials die de werkzaamheid hebben aangetoond, om probiotica te vinden die werken bij de behandeling van UC. Patiënten kunnen niet zomaar naar de apotheek of een natuurvoedingswinkel gaan, een probioticum kopen en ervan uitgaan dat UC daarmee wordt behandeld.
G&H Wat zijn de praktische overwegingen om probiotica op te nemen in het behandelingsschema voor UC?
RF De eerste overweging is dat artsen en patiënten het juiste probioticum moeten kiezen. Bedenk dat niet alle probiotica hetzelfde zijn. De tweede overweging is dat de gekozen formulering de darm moet koloniseren om effectief te zijn; als patiënten een probioticum via de mond innemen, moet het langs maagzuur en gal komen en in voldoende aantallen de dikke darm bereiken om zich te koloniseren en goed te groeien. Helaas is een van de functies van maagzuur het doden van bacteriën, dus moeten patiënten voldoende van het probioticum innemen gedurende een voldoende lange periode om dit obstakel te overwinnen. Patiënten moeten waarschijnlijk miljoenen en miljoenen van deze bacteriën innemen – misschien wel miljarden – voordat de bacteriën het maagzuur kunnen overwinnen en de darm kunnen bereiken, en patiënten moeten het probioticum ten minste 7-10 dagen blijven innemen om de darm te koloniseren. Zelfs nadat het probioticum de darm heeft gekoloniseerd, moeten patiënten het probioticum blijven innemen om de voordelen ervan te behouden; als het probioticum wordt stopgezet, nemen de eigen maagdarmorganismen van de patiënt het over en gaat het probioticum verloren. Als een probioticum wordt gebruikt om UC te behandelen, moet dus de juiste samenstelling worden gekozen en moet het continu worden ingenomen om langdurig therapeutisch voordeel te hebben.
G&H Is het effect van een probioticum anders als het rectaal wordt toegediend?
RF Als artsen een probioticum rectaal toedienen, hoeft het geen maagzuur en gal te overwinnen, dus het zou mogelijk moeten zijn om minder probiotica toe te dienen en toch een gunstig effect te hebben. Het werkingsmechanisme blijft echter hetzelfde: het probioticum moet nog steeds gedurende 7-10 dagen worden toegediend om te groeien en de hele darm te koloniseren. In het algemeen kunnen artsen hetzelfde effect bereiken door een probioticum rectaal toe te dienen, maar patiënten vinden het vaak handiger en verkieslijker om een pil in te nemen dan een rectaal klysma of een oplossing.
G&H Is de levensvatbaarheid een probleem met de beschikbare probioticaformuleringen?
RF Omdat de Food and Drug Administration (FDA) van de VS geen strenge regels heeft voor probiotica, gebruiken fabrikanten niet altijd levensvatbare bacteriën, en zijn er weinig regels en voorschriften voor wat betreft de claims die op de flesjes probiotica mogen staan. Wanneer patiënten een flesje probiotica kopen in een natuurvoedingswinkel, kan het dus zijn dat het niet de probiotica bevat die ze denken dat het zal bevatten. Zelfs als de formulering wel het juiste probioticum bevat, kan het niet-levensvatbaar en minder effectief, of zelfs ineffectief zijn. Er is dus behoefte aan betere, FDA-gerichte regelgeving voor zowel de productie van probiotica als de claims die bedrijven over hun probiotica maken.
G&H Vormt het huidige gebrek aan regelgeving voor probiotica een belemmering voor hun klinische bruikbaarheid?
RF Ja. Vanuit regelgevend oogpunt worden probiotica momenteel aangemerkt als voedingsmiddel (of soms als neutraceuti-cal) en vallen ze dus onder de voedselregelgeving, die veel minder streng is dan de regelgeving voor medicijnen. In tegenstelling tot de farmaceutische industrie zijn bedrijven die probiotica verkopen niet verplicht klinische proeven te doen om te bewijzen dat hun probiotica doeltreffend zijn voor de behandeling van een specifieke ziekte, zoals UC. Bedrijven kunnen ook beweringen doen over de werkzaamheid van probiotica die voor geneesmiddelen niet aanvaardbaar zouden zijn. Deze situatie brengt niet alleen patiënten in verwarring, maar ook artsen. Door deze verwarring kunnen patiënten het verkeerde probioticum nemen, of een onwerkzame formulering krijgen, en als die niet werkt, gaan ze ervan uit dat alle probiotica niet werken.
G&H Hoe verhoudt de werkzaamheid van probiotica zich tot die van conventionele behandelingen van UC?
RF Het probioticum E. coli Nissle is in diverse grote head-to-head trials vergeleken met mesalamine, en beide behandelingen bleken even effectief te zijn. VSL#3 is niet direct vergeleken met mesalamine, maar studies met VSL#3 bereikten percentages remissie-inductie die vergelijkbaar waren met die van mesalamine. Gezien deze resultaten suggereren de gegevens dat als patiënten de juiste hoeveelheden van deze probiotica op de juiste manier innemen, de werkzaamheid van zowel E. coli Nissle als VSL#3 waarschijnlijk vergelijkbaar is met die van mesalamine.
G&H Hoe verhouden de gegevens over probiotica voor de behandeling van UC zich tot de gegevens over het gebruik van probiotica bij de ziekte van Crohn?
RF UC is een slijmvliesaandoening waarbij probiotica vrij effectief lijken te zijn, althans in klinische trials die hebben gekeken naar E. coli Nissle en VSL#3. Onderzoek naar probiotica bij de ziekte van Crohn is daarentegen niet zo succesvol geweest. Misschien hebben onderzoekers nog niet het juiste probioticum voor de ziekte van Crohn gevonden, of zijn de pilotstudies die voor de ziekte van Crohn zijn uitgevoerd, te kleinschalig om resultaten aan te tonen. Hoewel studies enige werkzaamheid hebben aangetoond van E. coli Nissle, VSL#3, en Saccharomyces boulardii (Florastor, Biocodex USA) bij de ziekte van Crohn, zijn deze studies moeilijk te interpreteren, omdat het allemaal kleine, open-label studies waren. Het is daarom onwaarschijnlijk dat gastro-enterologen probiotica gebruiken bij de ziekte van Crohn, omdat het bewijs voor een gunstig effect bij deze patiënten zwak is, terwijl probiotica wel worden gebruikt bij UC, omdat het bewijs daarvoor veel sterker is.
G&H Welk verder onderzoek is nodig om het gebruik van probiotica voor de behandeling van UC te ondersteunen?
RF Gastro-enterologen moeten weten dat wetenschappers werken aan een beter begrip van de werkingsmechanismen van probiotica. Tot nu toe heeft onderzoek aangetoond dat probiotica werken via een aantal welomschreven ontstekingsremmende en immuunmodulerende mechanismen, maar elk probioticum moet eerst worden onderzocht in gerandomiseerde gecontroleerde trials voordat onderzoekers kunnen zeggen welke werken voor een bepaalde aandoening. Ook moeten patiënten vermijden probiotica te kopen op het internet, en zowel artsen als patiënten moeten sceptisch blijven over online testimonials en claims, omdat die de voordelen van het verkochte probioticum vaak sterk overschatten.
Ten slotte moeten artsen een dialoog aangaan met de FDA over de regulering van probiotica, omdat artsen en patiënten probiotica niet langer als voedsel beschouwen, maar ze gebruiken als medicijn tegen specifieke ziekten, zoals UC. De FDA moet zich bewust zijn van deze verschuiving in denken, zodat probiotica kunnen worden gereguleerd op een manier die past bij hun huidige gebruik. Met strengere regelgeving zouden artsen weten dat patiënten de voorgeschreven dosis probiotica krijgen, dat deze formuleringen levensvatbare organismen bevatten, en dat ze volgens dezelfde normen zijn vervaardigd als geneesmiddelen.