5. Risico’s van magnesiumsulfaat voor de baby(‘s)
Zorgen over de veiligheid van magnesiumsulfaat voor tocolyse werden geuit door Mittendorf, et al , die een interim-analyse van hun MagNET-studie publiceerden waarin een hoger sterftecijfer werd gevonden in de met magnesium behandelde arm van hun studie. Er waren 8 sterfgevallen op 46 in de magnesiumgroep vergeleken met 0 op 47 in de andere tocolytische arm. De sterfgevallen lijken eerder te wijten te zijn aan toeval dan aan een effect van het magnesium (SIDS-4, aangeboren afwijkingen-1, ernstig tweeling-tweeling-transfusiesyndroom-2, foetus van 26 weken overleden bij de bevalling-1, overlijden na 260 dagen aan longontsteking bij een bevalling van 25 weken). In een aanzienlijk groter onderzoek met meer dan 1000 patiënten, vonden Crowther, et al een niet-significante daling van de totale kindersterfte bij aan magnesium blootgestelde zuigelingen. Farkouh, et al publiceerden gegevens van 12.876 pasgeborenen die waren blootgesteld aan magnesiumsulfaat voor tocolyse en concludeerden dat MgSO4 statistisch gezien beschermend was tegen neonatale sterfte.
Met betrekking tot neonatale morbiditeit publiceerden Mittendorf, et al een analyse van de gegevens van de MagNet trial. In dit onderzoek werd de hypothese getest dat magnesiumtocolyse de incidentie van intraventriculaire bloedingen (IVH) (Gr III en IV) aanzienlijk zou verminderen. Bij gebrek aan voldoende power in hun studiepopulatie, wendden de auteurs zich tot een samengesteld morbiditeit/sterfte eindpunt en namen zij zelfs ten onrechte IVH Gr I en II op, die voor baby’s klinisch niet significant zijn. Als alleen IVH van Gr. III of IV in aanmerking wordt genomen, waren er 2 baby’s in de magnesiumgroep en 3 in de andere tocolysegroep, wat niet significant is. Uit de evaluatie van al het beschikbare bewijsmateriaal wordt geconcludeerd dat magnesiumsulfaat gebruikt voor tocolyse niet geassocieerd is met een verhoogd risico op neonatale sterfte of morbiditeit.
Houdstoccolyse met magnesiumsulfaat is niet gerapporteerd. Onderhoudstoccolyse zou het gebruik van tocolytica zijn bij geschikte kandidaten na 48 uur. Elliott en Morrison publiceerden een overzichtsartikel over het bewijsmateriaal met betrekking tot onderhoudstcolyse, die gewoonlijk een orale therapie met magnesium, beta-agonisten of calciumkanaalblokkers inhoudt na een acute behandeling voor premature arbeid in het ziekenhuis. Overtuigend bewijs voor orale onderhoudstoccolyse ontbreekt, maar het gebruik van andere onderhoudstherapie wordt ondersteund. Dit artikel vond wel overtuigend bewijs dat “op basis van al het beschikbare bewijs subcutane toediening van atosiban of terbutaline via een infuuspomp gunstig lijkt te zijn als onderhoudstolcolyse”. De actie van de FDA om terbutaline te voorzien van een black box waarschuwing was ongelukkig en niet gerechtvaardigd door het bewijsmateriaal. Anekdotisch heeft één auteur (JE) langdurig MgSO4 gebruikt voor onderhoudstolcolyse bij patiënten met hoge orde meerlingzwangerschappen (3, 4, 5, 6 foetussen). Dit is gedaan in meer dan 200 gevallen met een behandelingsduur van 1-12 weken. Ik beschouwde het als essentieel voor de verlenging van deze zwangerschappen omdat geen enkele andere therapie doeltreffend was. Ik heb ribbreuken geconstateerd bij 5 of 6 pasgeborenen, die bij follow-up allemaal zijn opgelost. De incidentie kan ongeveer 1% zijn. De tegenprestatie is een veel hogere zwangerschapsduur bij de bevalling van de baby’s.
In de veiligheidsaankondiging van de FDA van 30 mei 2013 werd de kwestie van langdurig gebruik van magnesiumsulfaat voor vroeggeboorte en mogelijke botveranderingen bij de foetus en/of moeder aan de orde gesteld. Gegevens uit het adverse event reporting system van de FDA identificeerden 18 eerder in de literatuur beschreven gevallen – waarbij de gemiddelde duur van in utero blootstelling aan magnesiumsulfaat 9,6 weken was (range 8-12 weken). Yokoyama, et al onderzochten 167 pasgeborenen retrospectief, waaronder 58 van wie de moeders intraveneus magnesiumsulfaat toegediend kregen > 5 dagen. In hun studie waren de neonatale niveaus van magnesium en fosfatase hoger dan de controles, terwijl de calciumniveaus lager waren. Evenzo waren de alkalische fosfatasespiegels verhoogd en waren er twee pasgeborenen met botafwijkingen. De calcium- en fosfaatspiegels keerden binnen twee dagen terug naar normaal. Na drie weken waren de alkalische fosfaatwaarden in het serum niet meer verschillend tussen de twee groepen en er waren geen botafwijkingen bij de nakomelingen. Wedig, et al , rapporteerden twee gevallen van drielingen die langdurig aan magnesium waren blootgesteld, waarbij bij twee van de zes pasgeborenen bij de geboorte botbreuken werden vastgesteld. Zij stelden vast dat het serumcalcium- en fosfaatgehalte na drie levensdagen normaal waren en dat er geen verschillen waren in het botmineraalgehalte in vergelijking met de kinderen zonder blootstelling aan magnesiumsulfaat. De botafwijkingen die bij de twee door Wedig gerapporteerde patiënten werden vastgesteld, verbeterden na 19 dagen en er werden geen effecten op lange termijn vastgesteld. Malaeb et al bestudeerden vier zuigelingen, waaronder twee tweelingzwangerschappen, die waren blootgesteld aan een langdurige behandeling met magnesiumsulfaat voor vroeggeboorte. Bij drie van de vier kinderen was de mineralisatie van de metafyse van de lange beenderen abnormaal, maar er werden geen breuken vastgesteld. Kaplan et al tenslotte bestudeerden verschillende meerlingzwangerschappen waarvan de moeders langdurig met magnesiumsulfaat werden behandeld en vonden osteopenische veranderingen en een verhoogd calcium- en fosfaatmetabolisme, die na enkele dagen weer normaal waren zonder dat er breuken of andere problemen werden vastgesteld. Het mechanisme van deze veranderingen is nog niet bevestigd, maar het is bekend dat magnesium de placenta passeert en hypermagnesemie zou de botverkalking direct remmen omdat het concurreert met calcium.
Radiografische veranderingen zonder fracturen of veranderingen in elektrolyten, zijn waargenomen en omvatten een afname van de botdichtheid, verbreding van de metafyseale platen maar verkalking en costochondrale juncties lijken normaal. Er waren geen fracturen en deze veranderingen waren na één tot twee weken nog niet zichtbaar. Nasser et al rapporteerden bijvoorbeeld over 78 gevallen waarbij een behandeling met maternaal magnesiumsulfaat werd uitgevoerd gedurende > 48 uur. Deze patiënten werden vergeleken met 77 patiënten die minder dan 48 uur magnesiumsulfaat kregen. In de studiegroep waren er 19 tweelingen, zes drielingen en één vierlingzwangerschap. Helaas werd de gemiddelde duur van de magnesiumsulfaatbehandeling niet gerapporteerd, maar het bereik was 2,5-80 dagen. Onder de behandelde patiënten waren er twee moeders die postpartum osteopenie hadden met normale calcium niveaus. Onder de 78 pasgeborenen waren er drie met abnormale botmineralisatie. Zowel de maternale als de foetale veranderingen verdwenen in korte tijd na de geboorte. Schanier et al. toonde soortgelijke bevindingen in zijn studie toen neonaten een abnormaal gehalte aan botmineralen hadden, zoals vastgesteld door echografie na verscheidene weken behandeling met magnesiumsulfaat voor vroeggeboorte. Zoals hierboven beschreven, verdwenen de veranderingen bij de pasgeborenen kort na de geboorte. Ondanks deze tijdelijke bevindingen bij 18 patiënten (die allemaal weer normaal werden) onder degenen die langer dan 48 uur aan magnesium waren blootgesteld, heeft de FDA de indeling van magnesiumsulfaat als geneesmiddel gewijzigd van categorie A in categorie D op het etiket. Dit is betreurenswaardig, aangezien magnesiumsulfaat al vele tientallen jaren door verloskundigen wordt gebruikt en zeker bij vele duizenden patiënten de blootstelling werd verlengd. Men moet zich realiseren dat niet alleen de abnormale bevindingen zelfbeperkend waren, maar dat de door de FDA geciteerde onderzoeken – evenals andere – zeer kleine patiëntenpopulaties hadden (gewoonlijk minder dan 3-4 zuigelingen) en dit zou de conclusies van deze onderzoeken op zijn best onzeker maken. Er is geen noemer in deze onderzoeken. Is de incidentie 2% of is het 0,002%?
Ook mag niet worden vergeten dat magnesiumsulfaat in de loop der jaren is gebruikt voor de behandeling van miljoenen patiënten met zwangerschapsvergiftiging, vroeggeboorte, en meer recentelijk voor neuroprotectie bij foetussen die voortijdig moesten worden geboren. Demineralisatie en breuken zijn in geen van de studies op dit gebied aan de orde geweest. Daarom is het belangrijk dat artsen magnesiumsulfaat in deze geschikte categorieën blijven gebruiken zonder bang te hoeven zijn voor neonatale osteopenie of fracturen. De meerderheid van de patiënten in verschillende case reports waarbij fracturen en osteopenie werden gerapporteerd, werden gedurende 5 tot 11 weken met magnesium behandeld. Bovendien hadden de meeste patiënten een meerlingzwangerschap (vooral meerlingen van hogere orde) en hadden zij gedurende een groot deel van de zwangerschap uitgebreide bedrust gehouden. De bevindingen van botdemineralisatie bij de moeder en/of de pasgeborene werden daarom gecompliceerd door andere factoren, zoals langdurige immobilisatie, zoals hierboven vermeld. Bovendien kunnen de behandeling van deze patiënten met heparine om trombo-embolie te voorkomen en de verhoogde calciumbehoefte van meerlingzwangerschappen bijdragen tot osteopenie en fracturen. Het is moeilijk om de veranderingen bij pasgeborenen die in rapporten en reeksen van de FDA worden vermeld, alleen aan magnesium toe te schrijven. Meer geruststellend is het resultaat op lange termijn van zeer premature zuigelingen, al dan niet behandeld met magnesiumsulfaat. Doyle et al publiceerden resultaten van de ACTOMgSO4 studie die werd uitgevoerd in 16 centra met meer dan duizend behandelde en onbehandelde patiënten. Meer dan 850 kinderen in de studie hadden een follow-up van 6-11 jaar en er waren geen verschillen in de neurologische, gedrags-, groei- of functionele resultaten tussen de twee groepen.
Even belangrijk wanneer wij, als artsen, proberen de nadelige effecten van bepaalde therapieën te verminderen; wij moeten altijd onthouden dat er een risico is voor de moeder/foetus/ pasgeborene van niet behandelen. De patiënten die een langdurige therapie met magnesiumsulfaat kregen die in veel van de onderzoeksrapporten voorkomt – waren vrouwen die om een goede reden gedurende vele weken werden behandeld: hoofdzakelijk omdat meerlingzwangerschappen met 22-26 weken die een risico liepen op ernstige neonatale neurologische morbiditeit en dood als gevolg van extreem laag geboortegewicht PTL ontwikkelden. De zwangerschappen met een succesvolle lange behandelingsperiode betekenden dat elke foetus gemiddeld 8 tot 12 weken bijkwam (bijvoorbeeld van 22 tot 34 weken). Hoewel kan worden aangevoerd dat de patiënten niet in “echte” vroeggeboorte waren (aangezien de obstetrische gegevens in elk geval niet volledig tot uiting kwamen), waren de behandelende artsen zeker van mening dat het risico op bevalling hoog was en dat therapie met magnesiumsulfaat noodzakelijk was om de zwangerschap te verlengen en neonatale sterfte of ernstige neurologische morbiditeit te voorkomen. Hoewel het Amerikaanse Congres voor Verloskunde en Gynaecologie heeft opgemerkt dat behandeling met magnesiumsulfaat na 48-72 uur “niet geïndiceerd” is, blijven artsen die een neonatale dood als gevolg van extreme vroeggeboorte proberen te voorkomen magnesiumsulfaat op lange termijn gebruiken bij deze kleine groep vrouwen, omdat het hun enige therapeutische optie is.