Abstract
Hoewel pseudomembraneuze colitis klassiek wordt veroorzaakt door Clostridium difficile, kan het het gevolg zijn van verschillende etiologieën. Bepaalde medicijnen, chemisch letsel, collagene colitis, inflammatoire darmziekten, ischemie en andere infectieuze pathogenen kunnen naar verluidt slijmvliesbeschadiging en daaropvolgende pseudomembraanvorming veroorzaken. Wij presenteren het geval van een vrouw van middelbare leeftijd met vasculaire ziekte die ten onrechte werd gediagnosticeerd met refractaire C. difficile infectie vanwege de aanwezigheid van pseudomembranen. Verdere beeldvorming, endoscopie en zorgvuldige histopathologische beoordeling onthulden chronische ischemie als de oorzaak van haar pseudomembraneuze colitis en diarree. Deze casus benadrukt de noodzaak voor gastro-enterologen om niet-C. difficile etiologieën te overwegen bij het diagnosticeren van pseudomembraneuze colitis.
1. Inleiding
Pseudomembraneuze colitis wordt gewoonlijk geassocieerd met Clostridium difficile-infectie (CDI), maar kan ook een gevolg zijn van andere ziekteprocessen. Slijmvliesnecrose leidt tot pseudomembraanvorming bij zowel CDI als ischemie, maar de twee entiteiten kunnen worden onderscheiden door endoscopische en histologische verschijnselen van het colon. Occlusieve arteriële en veneuze trombo-emboli kunnen ischemische colitis (IC) veroorzaken, maar hypoperfusie zonder occlusie van de mesenteriale of de inwendige iliacale arteriën is het voornaamste mechanisme. Lage bloeddoorstromingstoestanden, zoals atherosclerose en septische shock, beïnvloeden de “waterscheiding”-gebieden, die bestaan uit de flexuur van de milt en de junctie van het rectosigmoïd. Patiënten met IC hebben uiteenlopende presentaties die afhangen van het begin en de duur van het letsel en de mate van betrokkenheid. Hoewel risicofactoren, beeldvorming en klinische presentatie de verdenking op colonischemie kunnen doen rijzen, blijven arteriografie en colonoscopie met biopsie de belangrijkste diagnosemethoden.
2. Casus
Een 65-jarige vrouw presenteerde zich met 3 maanden diarree. Haar medische voorgeschiedenis was veelzeggend voor perifeer vaatlijden (PVD), diabetes, myocardinfarct met percutane interventie, en ischemische cardiomyopathie. Ze had geen abdominaal ongemak, bloed in de ontlasting, koorts, melkzuuracidose, of leukocytose. Lichamelijk onderzoek toonde een zachte, niet gespannen buik met normale darmgeluiden.
Initiële laboratorium evaluatie van diarree toonde te veel fecale leukocyten om te tellen en een negatieve ontlastingcultuur. Tests op besmettelijke pathogenen (Campylobacter, Cryptosporidium, Cyclospora, Giardia, Isospora, Escherichia coli 0157:H7, Salmonella, en Shigella) waren negatief. Enzyme immunoassay voor toxines A en B en polymerase kettingreactie testen, voor CDI, waren herhaaldelijk negatief. Serumspiegels voor calcitonine, chromogranine A, gastrine, serotonine, somatostatine, schildklier stimulerend hormoon, en vasoactieve darm peptide waren binnen de normale grenzen. De urineconcentratie van 5-hydroxyindoleazijnzuur was onopvallend. Antilichaamtesten voor coeliakie waren negatief. Erytrocyten sedimentatie en C-reactief proteïne waren niet verhoogd.
Computed tomography (CT) van het abdomen en bekken toonde een milde wandverdikking van het distale colon met infiltratie en vetstrengeling (figuur 1). Een flexibele sigmoïdoscopie werd uitgevoerd en toonde verspreide en verhoogde gebroken witte plaques met patches van normaal uitziend slijmvlies in het rectosigmoïd colon. De pathologie toonde fibrinoïde materiaal met necrotische epitheelcellen, fibrine, mucus en neutrofielen die overeenkomen met pseudomembranen. De patiënte werd gestart met intraveneuze metronidazol voor een empirische behandeling van CDI. Haar diarree hield aan na een week metronidazol, en er werd begonnen met orale vancomycine. Drie weken later waren de diarree-symptomen van de patiënte niet veranderd, en ze werd overgebracht naar ons tertiair medisch centrum om fecale transplantatie te overwegen voor de behandeling van refractaire CDI.
CT van het abdomen/bekken toont milde wandverdikking en een ahaustrale verschijning van het distale colon met pericolonische vetstreng die consistent is met colitis.
Complicaties van de PVD van de patiënte stelden aanvullende gastro-intestinale evaluatie uit. Zij had meerdere chirurgische debridementprocedures nodig voor necrotische huidzweren op haar onderste ledematen. Anticoagulatie en trombolytische therapie werden ook gegeven voor de behandeling van een linker popliteale arterie trombose. Gastro-enterologie consulenten adviseerden mesenterische duplex beeldvorming, die een 60-99% stenose van de inferieure mesenterische slagader en een patent superieure mesenterische slagader liet zien. Als gevolg van aanhoudende grote hoeveelheden diarree en ontlastingsincontinentie werd een herhaalde flexibele sigmoïdoscopie uitgevoerd, die zeer brokkelige, oedemateuze en ulcererende mucosa liet zien, waarbij het sigmoïd colon, het rectosigmoïd colon en het proximale rectum betrokken waren (afbeelding 2). Eerder waargenomen pseudomembranen werden niet gevisualiseerd. Histologie werd voornamelijk gekenmerkt door crypt atrofie en lamina propria hyalinisatie, wat de diagnose van chronische ischemische colitis ondersteunt (figuur 3). De diarree verbeterde aanzienlijk met toevoeging van loperamide. Vasculaire interventie werd niet aanbevolen vanwege slechte operatieve kandidatuur, en de patiënt wordt momenteel geëvalueerd voor een gedeeltelijke colectomie.
(a)(a)
(b)(b)
(a)(a)
(b)(b)
(b)
Images from repeat flexible sigmoidoscopy showing (a) erythematous, brokkelige en verzweerde slijmvlies in het rectum en (b) oedemateuze en verzweerde slijmvlies met verminderd vaatpatroon in het sigmoïd colon.
(a)(a)
(b)
(a)
(b)
Foto-microfoto’s van rectosigmoïdslijmvliesbiopten die (a) een ulcusbed met verlies van epitheel en uitgebreid granulatieweefsel en (b) chronische ischemische colitis met architectonische vervorming laten zien, cryptische atrofie, en hyalinisatie van de lamina propria (H&E-kleuring, 20x).
3. Discussie
Pseudomembraneuze colitis wordt typisch geassocieerd met CDI colitis, maar het is ook toegeschreven aan andere inflammatoire en niet-inflammatoire toestanden. In de literatuur zijn collagene colitis, blootstelling aan glutaaraldehyde, infectieuze organismen (Campylobacter, cytomegalovirus, Escherichia coli 0157:H7, Salmonella, en Strongyloides), inflammatoire darmziekten, ischemie, en medicatie (niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, vasopressine) genoemd als mogelijke oorzaken. Door vergelijkbare mechanismen van endotheelschade met verminderde bloeddoorstroming en oxygenatie, kunnen deze aandoeningen pseudomembraanvorming in de hand werken en endoscopisch en histologisch vergelijkbaar lijken.
Colonische ischemie is de meest voorkomende vorm van intestinale ischemie en treft gewoonlijk ouderen of verzwakte patiënten met meerdere comorbiditeiten. IC kan zich presenteren als een breed spectrum van letsels, van reversibele submucosale of intramurale colitis tot irreversibele chronische ulcererende colitis met strictuur of gangreen . Een te late diagnose kan leiden tot levensbedreigende gevolgen, en een tijdige diagnose en behandeling zijn dus absoluut noodzakelijk. De diagnose van IC is gebaseerd op de voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, risicofactoren (b.v. aortoiliacale chirurgie, diabetes, en hartziekten), beeldvorming, en endoscopisch en pathologisch bewijs
De mucosa en submucosa van het colon zijn het meest gevoelig voor hypoxie als gevolg van de hoge metabolische eisen . Bij endoscopisch onderzoek wordt milde ischemie gekenmerkt door korrelige mucosa met verminderde vasculariteit. In ernstige gevallen is er brokkelige, oedemateuze en soms ulcererende of hemorragische mucosa. Bovendien is IC vaak goed afgebakend van normale mucosa, en is meestal slechts een segment van het colon betrokken. In een vroeg stadium van ischemie wordt pseudomembraanvorming gezien, maar naarmate het letsel vordert, kunnen confluente pseudomembranen zichtbaar worden. Deze pseudomembranen zijn samengesteld uit acute ontstekingscellen en fibrine. In de resolutiefase wordt fragmentarische ulceratie waargenomen, die er ongeveer hetzelfde uit kan zien als die bij inflammatoire darmziekten. In ons geval werden pseudomembranen niet geïdentificeerd bij herhaalde endoscopie, mogelijk omdat de korte duur van de antistolling en de trombolytische therapie die onze patiënt kreeg, voor enige reperfusie zorgde.
Microscopische kenmerken van colonbiopten helpen IC te onderscheiden van CDI-geassocieerde colitis en andere colitiden. Een eerdere studie toonde aan dat de aanwezigheid van een gehyaliniseerde lamina propria bij pseudomembraneuze colitis zowel een gevoelige als een specifieke marker voor IC was. Bovendien, hoewel niet zo specifiek, werd cryptische atrofie bijna uitsluitend gezien bij IC. Lamina propria bloeding, necrose van het slijmvlies over de gehele dikte, en gelaagdheid van pseudomembranen in een beperkte verspreiding van het colon waren ook suggestief voor een ischemische oorsprong. Zowel hyalinisatie van de lamina propria als atrofische crypten werden gezien op biopten van de herhaalde flexibele sigmoidoscopie bij onze patiënt. Deze histologische karakteristieken werden niet aangetoond op de initiële endoscopische biopten van het verwijzende ziekenhuis als gevolg van onvoldoende diepte van de mucosale sampling.
4. Conclusie
Ons case report benadrukt het belang van bewustwording dat pseudomembraneuze colitis niet altijd wordt veroorzaakt door CDI. Uitsluiting van ischemie en andere etiologieën is belangrijk voor het stellen van een juiste diagnose en het instellen van een passende behandeling.
Toestemming
Informed consent werd verkregen van de patiënt.
Belangenverstrengeling
De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel en dat er geen financiële, adviserende, intuïtieve of andere relaties zijn die kunnen leiden tot vooringenomenheid of belangenverstrengeling.
Bijdrage van de auteurs
Derek M. Tang schreef het Abstract, de Inleiding, en het Casusverslag. Nathalie H. Urrunaga schreef de Discussie sectie. Hannah De Groot verzamelde en beoordeelde medische dossiers. Erik C. von Rosenvinge, Guofeng Xie, en Leyla J. Ghazi hebben het artikel geredigeerd. Alle auteurs nemen de verantwoordelijkheid voor het gepresenteerde werk. Derek M. Tang is de paper guarantor.
Acknowledgments
De auteurs willen graag hun staf patholoog, Dr. William S. Twaddell, bedanken voor zijn expertise en beoordeling van de pathologie dia’s. Nathalie H. Urrunaga wordt gesteund door de National Institutes of Health (Research Grant T32 DK 067872).