Rapportage van erectiestoornissen na therapie met bètablokkers hangt samen met kennis van patiënt over bijwerkingen en wordt omgekeerd door placebo

Abstract

Doelstellingen Patiënten met hart- en vaatziekten klagen vaak over erectiestoornissen, vooral wanneer ze behandeld worden met bètablokkers. Om na te gaan of het effect van bètablokkers op erectiestoornissen deels samenhangt met de kennis van de patiënt over de bijwerkingen van het middel, zijn 96 patiënten (allen mannen, leeftijd 52±7 jaar) met nieuw gediagnosticeerde hart- en vaatziekten en zonder erectiestoornissen opgenomen in een twee-fasen, single cross over studie.

Methoden en resultaten Tijdens de eerste fase van het onderzoek kregen de patiënten atenolol 50mg o.d. (A), 32 patiënten werden geblindeerd over het toegediende geneesmiddel (groep A), 32 werden geïnformeerd over het toegediende geneesmiddel maar niet over de bijwerkingen ervan (groep B) en 32 namen A nadat ze waren geïnformeerd over de bijwerkingen ervan op de erectiele functie (groep C). Na 3 maanden was de incidentie van erectiestoornissen 3,1% in groep A, 15,6% in groep B en 31,2% in groep C (P<0,01). Alle patiënten met ED kwamen in de tweede fase van de studie en werden gerandomiseerd om Sildenafil 50mg en placebo te krijgen in een cross over studie. Sildenafil citraat en placebo waren even effectief in het omkeren van erectiestoornissen bij alle patiënten die ED rapporteerden met Atenolol, op één na.

Conclusie Onze resultaten tonen aan dat de kennis en vooroordelen over bijwerkingen van bètablokkers angst kunnen veroorzaken, die erectiestoornissen kunnen veroorzaken.

1 Inleiding

Erectiele disfunctie (ED), het aanhoudende onvermogen om een erectie te krijgen en/of te behouden die voldoende is voor bevredigende seksuele activiteit,1 is een veelvoorkomend medisch probleem waar een aanzienlijk deel van de mannen mee te maken heeft. De prevalentie neemt toe met de leeftijd en varieert van 39% tot 67% in de leeftijdsgroep van 40 tot 70 jaar. ED heeft een grote invloed op de levenskwaliteit en is, naar wordt aangenomen, gerelateerd aan medicamenteuze behandeling, hetgeen leidt tot therapieontrouw. Keene et al. meldden in ongeveer 25% van de gevallen geneesmiddelgerelateerde erectiestoornissen, die meestal gemakkelijk omkeerbaar zijn wanneer het geneesmiddel wordt gestopt of een geschikt alternatief wordt gegeven.2 Cardio-actieve geneesmiddelen worden vaak geassocieerd met bijwerkingen, waarvan ED een veel voorkomende is.3 De klacht van erectiestoornissen komt vaak voor bij patiënten met hart- en vaatziekten, vooral wanneer zij worden behandeld met bètablokkers. Er is verwarring over oorzaak en gevolg omdat hart- en vaatziekten ‘op zich’ erectiestoornissen kunnen veroorzaken, aangezien er een hoger percentage seksuele disfuncties blijkt te zijn bij onbehandelde mannen met hart- en vaatziekten in vergelijking met mannen van vergelijkbare leeftijd.

Dierstudies hebben gerapporteerd dat bètablokkers zoals propranolol ED kunnen induceren door centrale en perifere (genitale) effecten, aangezien het de latentie tot ex copula ejaculatie verhoogt, de latentie tot initiële erectie en het aantal erectiele reflexen vermindert.4Vergelijkbare bevindingen zijn gemeld met andere bètablokkers, hoewel hun effect op seksueel gedrag duidelijker is bij de lipofiele bètablokkers dan bij de hydrofiele. Vroege studies bij mensen wezen op een hoge incidentie van ED bij behandelde hypertensiva en droegen bij tot de versterking van het idee dat bètablokkers ED kunnen induceren. Ondanks de gangbare overtuiging van de inductie van ED door het gebruik van bètablokkers, hebben klinische studies een verband tussen het gebruik van dergelijke geneesmiddelen en ED niet kunnen bevestigen.3ED bij patiënten met hart- en vaatziekten kan verband houden met psychologische factoren waarbij de angst voor de ziekte en voor het effect van de voorgeschreven geneesmiddelen een rol spelen. De rol van de psychologische component en van angst bij seksuele disfunctie is goed aangetoond en placebo kan zeer effectief zijn bij de behandeling van ED als gevolg van psychologische problemen. De behandeling van erectiestoornissen omvat echter een breed scala van plaatselijk werkende stoffen en/of prothesen. Fosfodiësterase 5-remmers zijn recent geïntroduceerd als oraal actieve behandeling voor erectiestoornissen en zijn ook effectief gebleken bij patiënten met een breed scala aan cardiovasculaire aandoeningen.5

Het doel van onze studie was te evalueren of het effect van bètablokkers op erectiestoornissen deels samenhangt met de kennis van de patiënt over de bijwerkingen van het geneesmiddel en of wanneer ED optreedt, dit wordt teruggedraaid door de fosfodiësterase 5-remmer Sildenafil citraat of placebo.

2 Methoden

De studiepopulatie omvatte 96 patiënten (allen mannen, leeftijd 52±7 jaar) met nieuw gediagnosticeerde (<6 weken) hart- en vaatziekten (40% hypertensie, 60% angina) zonder contra-indicaties voor bètablokkers, nooit eerder hartmedicatie gebruikt en geen erectiestoornissen (tabel 1). De studieopzet was een onderzoek in twee fasen. De eerste fase was een parallelle studie met een behandelingsperiode van 90 dagen. Na de toediening van een multidimensionale vragenlijst over de levenskwaliteit, ontworpen om de aanwezigheid van erectiestoornissen te beoordelen (International Index of Erectile Function, IIEF), kregen de patiënten atenolol 50mg o.d. (A).6Tweeëndertig patiënten in de eerste groep wisten niet welk geneesmiddel ze gebruikten, 32 kregen A en werden geïnformeerd over het geneesmiddel dat ze gebruikten maar niet over de bijwerkingen ervan met betrekking tot ED en 32 patiënten kregen A waarvan ze de bijwerkingen op de erectiele functie kenden. De zin die werd gebruikt om patiënten te informeren over het mogelijk optreden van ED was ‘…het kan erectiestoornissen veroorzaken, maar het is ongebruikelijk’ voor alle patiënten van de laatste groep. De multidimensionale IIEF-vragenlijst werd aan het einde van het 90-dagen onderzoek bij alle patiënten opnieuw afgenomen. Patiënten die ED rapporteerden met A kwamen in de tweede fase van het onderzoek dat dubbelblind, placebogecontroleerd, met single cross-over was. Patiënten werden gerandomiseerd om Sildenafil 50mg of bijpassende Placebo te ontvangen voor ten minste drie verschillende pogingen die in een week moesten worden uitgevoerd. De vragenlijst over ED werd opnieuw afgenomen aan het einde van elke behandelingsperiode van de placebogecontroleerde studie (Fig. 1). Eindpunt van de studie was het optreden van ED. Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde±1 SD of percentages indien van toepassing. Student’s gepaarde ttest of Wilcoxon Signed Rank test of chi kwadraat test werden gebruikt om continue normaal of niet normaal verdeelde en kwalitatieve variabelen te vergelijken waar van toepassing bij baseline en na elke therapie. Een P-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

3 Resultaten

De klinische basiskenmerken van de studiepatiënten worden gerapporteerd in tabel 1. Er werd geen verschil in klinische kenmerken of gebruik van enige cardio-actieve klasse geneesmiddelen tijdens de studieperiode waargenomen tussen de groepen (tabel 2). De incidentie van erectiestoornissen was 3,1% (slechts 1 patiënt) in de groep die niet wist welk geneesmiddel ze gebruikten, 15,6% (5 patiënten) in de groep die wist dat ze een bètablokker kregen en 31,1% (10 patiënten) in de groep die niet wist welk geneesmiddel ze gebruikten.2% (10 patiënten) in de groep ook op de hoogte van de bijwerkingen van het geneesmiddel (P<0,01) (Fig. 2).

Bij patiënten die ED rapporteerden na Atenolol, waren Sildenafilcitraat 50mg en placebo even effectief in het omkeren van de erectiestoornis bij alle patiënten op één na (Fig. 3). Deze laatste patiënt reageerde echter goed op Sildenafilcitraat 100mg dat aan het eind van de studie op open wijze werd toegediend.

4 Discussie

De huidige studie suggereert dat de melding van ED bij patiënten die bètablokkers krijgen, mogelijk vooral psychologisch van aard is, aangezien deze vaker voorkomt bij patiënten die deze bijwerking van het geneesmiddel kennen en in de meeste gevallen wordt tegengegaan met placebo. Wij vonden een opvallend verschil in de zelfrapportage van ED naargelang de patiënt op de hoogte is van de mogelijke bijwerking op erectiestoornissen, dat alleen kan worden verklaard door een psychologisch effect. Cardiovasculaire aandoeningen “op zich” kunnen ED veroorzaken die door cardio-actieve geneesmiddelen via verschillende mechanismen kan worden verergerd. Van de cardiovasculaire geneesmiddelen worden sympatholytica (centrale alfa-agonisten, bètablokkers), diuretica en ACE-remmers het vaakst in verband gebracht met meldingen van seksuele bijwerkingen. De meeste rapporten over seksuele disfunctie geassocieerd met deze geneesmiddelen zijn volledig gebaseerd op retrospectieve en zelfgerapporteerde gegevens.7

Erectiele disfunctie is het meest voorkomende seksuele probleem bij mannen, na vroegtijdige ejaculatie, en treft tot 30 miljoen in de Verenigde Staten.8Deze aandoening kan woede, depressie, angst en slechte gevoelens over hun eigenwaarde en zelfvertrouwen veroorzaken, waardoor de levenskwaliteit wordt aangetast.9Keene e.a. stelden dat in ongeveer 25% van de gevallen erectiestoornissen het gevolg zijn van medicamenteuze behandeling en dat deze meestal gemakkelijk omkeerbaar is wanneer het medicijn wordt gestopt.2Vroege rapporten van de Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension toonden aan dat erectiestoornissen vaker voorkwamen bij patiënten die bendrofluazide of propranolol innamen dan bij patiënten die placebo innamen.10 Vervolgens vonden Rosen e.a., die de seksuele gevolgen onderzochten van verschillende klassen van anti-hypertensiva (bètablokkers, alfa-agonisten, diuretica) bij normale en hypertensieve mannen in een vergelijkende studie met placebo, een gebrek aan consistente drugseffecten op maten van seksuele respons. In overeenstemming met de studie van Rosen et al. vonden wij dat de incidentie van ED bij patiënten die geblindeerd waren op het studiegeneesmiddel laag was. In onze studie was de incidentie van erectiestoornissen maar liefst 31,2% bij de patiënten die de mogelijke bijwerkingen van het geneesmiddel kenden, terwijl in de groep patiënten die niet wisten welk geneesmiddel ze gebruikten, de incidentie tien keer minder frequent was. Deze bevindingen tonen enerzijds het belang aan van het psychologische mechanisme dat erectiestoornissen induceert, en anderzijds het feit dat de meeste effecten van bètablokkers op erectiestoornissen worden veroorzaakt door psychologische problemen. De voornamelijk psychologische aard van door bètablokkers veroorzaakte ED wordt verder gesuggereerd door het feit dat in de meerderheid van de gevallen ED volledig werd teruggedrongen door placebo. Onze gegevens komen overeen met recente prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde studies die aantoonden dat seksleven en erectiestoornissen niet beïnvloed worden door bètablokkers.11 Angst en angst spelen een belangrijke rol in het veroorzaken van seksuele disfuncties.12Verschillende studies suggereren dat angst veel voorkomt bij mensen met seksuele disfuncties, met verschillende niveaus en aard van angst en dat procedures om angst te verminderen sommige, ook zo niet waarschijnlijk alle, aspecten van seksuele disfuncties verbeteren.12 Het resultaat van onze studie suggereert dat kennis over bijwerkingen angst kan produceren, die de erectiele functie kan beïnvloeden.

In conclusie is het voorkomen van erectiestoornissen bij bètablokkers laag, veel lager dan algemeen wordt gedacht. De resultaten van het huidige onderzoek suggereren dat zowel de verwachtingen van de patiënt als die van de arts over het risico van erectiestoornissen van invloed kunnen zijn op het optreden van deze hinderlijke bijwerking.