Shapiro werd in 1969 toegelaten tot de balie van de staat Californië. Hij heeft beroemde sporters vertegenwoordigd, met name O.J. Simpson, Darryl Strawberry, José Canseco en Vince Coleman. Hij heeft ook andere beroemdheden vertegenwoordigd, zoals Johnny Carson, Christian Brando, Linda Lovelace, de Kardashians, en F. Lee Bailey. In 1998 klaagde hij Strawberry aan wegens onbetaalde advocaatkosten; de zaak werd uiteindelijk geschikt.
Shapiro speelde een cruciale rol in de O.J. Simpson moordzaak. Hij had al banden met Simpson en was op 17 juni 1994 aanwezig bij de persconferentie van Robert Kardashian, waar hij Simpson opriep zich bij de politie aan te geven. Volgens Shapiro waren Simpson’s psychiaters het erover eens dat zijn brief aan “vrienden”, die Kardashian in de uitzending voorlas, een zelfmoordbrief was. Op televisie deed Shapiro een beroep op Simpson om zich over te geven. Later die dag, na de beroemde lage snelheid “Bronco achtervolging”, gaf Simpson zich over aan de politie, met hulp van Shapiro.
Toen het eigenlijke proces begon, leidde Shapiro het verdedigingsteam (bijgenaamd het “Dream Team”), maar later gaf hij de leiding over aan Johnnie Cochran. Ondanks het succes van hun team in het vrij krijgen van Simpson na het vonnis, bekritiseerde Shapiro zijn mede Dream Team advocaten F. Lee Bailey (noemde hem een “ongeleid projectiel”) en Cochran, voor het brengen van ras in het proces. In zijn boek The Search for Justice: A Defense Attorney’s Brief on the O.J. Simpson Case (1998), verklaart Shapiro dat hij niet gelooft dat Simpson er door de LAPD was ingeluisd om raciale redenen, maar dat hij wel gelooft dat het vonnis correct was vanwege gerede twijfel. Kort na het Simpson proces, verlegde Shapiro zijn praktijk van strafrechtelijke verdediging naar civiele geschillen.
Shapiro werd aangeklaagd door platenproducent Phil Spector, omdat hij weigerde een voorschot van 1 miljoen dollar voor juridische diensten terug te betalen. Spector schikte uiteindelijk de rechtszaak tegen Shapiro voor een onbekend bedrag.
Op 30 april 2007 werd Shapiro het onderwerp van een ongepubliceerde uitspraak in hoger beroep over beschuldigingen dat hij een verzoek van zijn cliënt aan de CEO van de cliënt had doorgestuurd om twaalf plunjezakken, elk met 500.000 dollar in contanten, te verwijderen uit het appartement van de cliënt, voorafgaand aan een bevel van de rechter om de activa van de cliënt te bevriezen. In dat advies oordeelde het Californische Hof van Beroep dat Shapiro’s advocatenkantoor, Christensen Miller Fink Jacobs Glaser Weil & Shapiro LLP, aansprakelijk kon worden gesteld voor zijn vermeende wangedrag, ook al heeft Shapiro geen aandelenbelang in het bedrijf en is hij geen echte partner. Uiteindelijk schikte Shapiro de zaak voor $450.000 (bijna twee keer het bedrag dat hij zei dat hij in eerste instantie werd betaald om de cliënt te vertegenwoordigen), zonder enig wangedrag toe te geven.
Shapiro heeft Steve Wynn en Wynn Resorts, actrice Eva Longoria, Rob Kardashian (in de wraakpornozaak uit 2017 aangespannen door Blac Chyna), Occidental Petroleum Corporation, Rockstar en Diamond Resorts International vertegenwoordigd. Shapiro vertegenwoordigde de kleurrijke Malibu psychiater en stamcelmarketeer William C. Rader voor de Medical Board of California, in een onsuccesvolle poging om permanente intrekking van Rader’s medische licentie te voorkomen.
Shapiro schrijft vaak over de wet en heeft meerdere boeken over het onderwerp gepubliceerd. In 2013 werd hij door The National Law Journal genoemd op de lijst van de 100 meest invloedrijke advocaten in Amerika.
KinderboekEdit
Shapiro creëerde Somo de nuchtere aap, een personage in het kinderboek Somo Zegt Nee, dat een anti-drugsthema heeft. Het wordt gratis ter beschikking gesteld aan scholen.
Zakelijke ondernemingenEdit
Shapiro is medeoprichter van LegalZoom, ShoeDazzle, en RightCounsel.com.