Smoking and the Risk of Hemorrhagic Stroke in Men

Hemorrhagic stroke accounts for ≈20% of all stroke cases, and the incidence of intracerebral hemorrhage (ICH) is at least twice that of SAH.1 Ondanks pogingen om de prognose te verbeteren door medische of neurochirurgische behandelingen, heeft een hemorragisch beroerte een hoge invaliditeit op lange termijn en een mortaliteit van ≈40 tot 50%.1-3 Daarom blijven identificatie en preventie van modificeerbare risicofactoren zoals roken van groot belang.

Sigaretten roken is een bewezen risicofactor voor ischemisch beroerte4-6 en subarachnoïdale bloeding (SAH).7-11 De associatie tussen roken en ICH blijft echter controversieel.8,12-20 Eén studie vond een positieve associatie,20 een andere vond een omgekeerde associatie,8 en de meeste andere studies toonden geen significante associatie tussen het roken van sigaretten en ICH.12,15-19

De Physicians’ Health Study (PHS)21 bood de gelegenheid om prospectief het verband te beoordelen tussen roken en de incidentie van hemorragische beroerte en de subtypes daarvan onder >22 000 Amerikaanse mannelijke artsen van 40 tot 84 jaar bij aanvang over een periode van >17 jaar follow-up.

Methoden

Studiepersonen waren alle deelnemers aan de PHS, een voltooid gerandomiseerd onderzoek naar aspirine en bètacaroteen in de primaire preventie van hart- en vaatziekten en kanker.21,22 Kort gezegd bestond de gehele studiepopulatie uit 22 067 kennelijk gezonde mannelijke artsen zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, kanker (behalve nonmelanoma huidkanker) of andere ernstige ziekten, die in 1982 met hun deelname begonnen. Na het geplande einde van het PHS in 1995 werden de deelnemers gevolgd tot maart 2002, de datum waarop de voor onze analyses gebruikte gegevens werden opgenomen. Morbiditeits- en mortaliteitsgegevens waren beschikbaar voor >99% van de deelnemers aan de studie.

Basisinformatie werd zelf gerapporteerd en verzameld door middel van een gemailde vragenlijst die vroeg naar veel demografische, medische geschiedenis- en levensstijlvariabelen, waaronder informatie over gebruikelijke alcoholconsumptie, roken van sigaretten, en lichaamsbeweging. Om de 6 maanden gedurende het eerste jaar en jaarlijks daarna, kregen de deelnemers follow-up vragenlijsten toegestuurd waarin werd gevraagd naar therapietrouw, medische voorgeschiedenis (inclusief beroerte) en gezondheidsgedrag tijdens de onderzoeksperiode.

Evaluatie van rookstatus

In de basisvragenlijst en de vragenlijsten voor 24, 60 en 144 maanden, werd de deelnemers gevraagd naar hun rookgewoonten, inclusief informatie over de hoeveelheid gerookte sigaretten. Met deze informatie hebben we het roken ingedeeld in nooit, vroeger of nu. Huidig roken werd verder gecategoriseerd in <20 en ≥20 sigaretten per dag. Deze categorisering werd gebruikt voor elk van de 4 beoordelingen.

De 40 deelnemers bij wie informatie over de rookstatus ontbrak, werden niet opgenomen in de analyses. Baseline informatie over de hoeveelheid gerookte sigaretten ontbrak voor 27 van de huidige rokers. Omdat deze informatie echter bij de follow-up beschikbaar kwam, werden zij in de analyses opgenomen.

Evaluatie van beroertegevallen

Alle incidente niet-fatale en fatale beroertegevallen die zich tijdens de studieperiode voordeden, werden voor deze analyse in aanmerking genomen. Deelnemers die een beroerte rapporteerden op een vragenlijst werd toestemming gevraagd om hun medische gegevens in te zien. De eindpuntencommissie bevestigde de diagnose beroerte pas na inzage van de medische dossiers en de resultaten van laboratoriumtesten. Een beroerte werd gedefinieerd als een focaal neurologisch tekort dat plotseling optrad en een vasculair mechanisme had dat >24 uur duurde. Beroertes werden geclassificeerd volgens de criteria van de National Survey of Stroke23 in ischemisch, hemorragisch en onbekend subtype. Hemorragische beroerte werd verder geclassificeerd in ICH of SAH. De beroerte werd geclassificeerd op basis van medische dossiers, rapporten van beeldvorming van de hersenen, en het oordeel van de neuroloog in de eindpuntencommissie. Hemorragische beroerten die direct volgden op een interventie of procedure (n=2) of optraden onder anticoagulantia behandeling (n=15) werden niet beschouwd als primaire hemorragische beroerten en werden uitgesloten van analyse. Dodelijke beroertegevallen werden gedocumenteerd door bewijs van een cerebrovasculair mechanisme verkregen uit alle beschikbare bronnen, waaronder ziekenhuisdossiers en overlijdensakten. De interbeoordelaarsovereenstemming in de classificatie van de belangrijkste beroerte types en hemorragische subtypes was uitstekend over de gehele studieperiode.24,25

Bij de follow-up meldden 5 deelnemers beroertegebeurtenissen vóór de randomisatie. Deze deelnemers, evenals de 40 van wie geen informatie over de rookstatus beschikbaar was op de basislijn, werden uitgesloten, waardoor een totale steekproef van 22 022 personen overbleef voor deze analyse.

Statistische analyse

We vergeleken de kenmerken van de deelnemers met betrekking tot hun rookstatus met behulp van directe standaardisatie om categorische variabelen aan te passen voor leeftijd in leeftijdsgroepen van 5 jaar en de procedure voor algemene lineaire modellen (SAS versie 8.2, SAS Institute) om continue basislijnmetingen aan te passen voor leeftijd. Wij gebruikten Cox’s proportional-hazards model26 om de associatie van rookstatus en incident beroerte te evalueren. Afzonderlijke modellen werden ontwikkeld voor hemorragische beroerte, ICH, en SAH. Wij evalueerden ook de associatie tussen roken en ischemische beroerte. Rookstatus werd behandeld als een tijdsvariërende variabele in de regressiemodellen. Op basis van bekende pathofysiologische mechanismen en gepubliceerde bevindingen, werden potentiële confounders geïdentificeerd voor opname in de multivariabele modellen. Er werd een onderscheid gemaakt tussen variabelen die als potentiële confounders werden beschouwd en variabelen die als tussenstappen werden beschouwd, d.w.z. variabelen waarvan werd vermoed dat ze een rol speelden in het biologische pad tussen roken en hemorragische beroerte (body mass index, hypertensie, en diabetes). Echter, omdat we de bijdrage van roken aan hemorragische beroerte afzonderlijk van de intermediaire variabelen wilden meten, werden de analyses afzonderlijk uitgevoerd met en zonder controle voor deze variabelen.

We berekenden leeftijd- en multivariabel-gecorrigeerde hazard ratio’s als maat voor het relatieve risico (RR) voor totaal hemorragische beroerte, ICH, SAH, en ischemische beroerte. Het eerste multivariabele regressiemodel controleerde voor leeftijd (continu), alcoholgebruik (≤1 drankje per week, 2 tot 6 drankjes per week, ≥1 drankje per dag), lichaamsbeweging (<1 of ≥1 keer per week), ouderlijke geschiedenis van myocardinfarct vóór 60 jaar, en gerandomiseerde behandelingstoewijzing. Het tweede multivariabele regressiemodel controleerde voor alle factoren in model 1 plus body mass index (continu), hypertensie (gedefinieerd als zelfgerapporteerde systolische bloeddruk van ≥140 mm Hg, diastolische bloeddruk ≥90 mm Hg, of huidige behandeling van hypertensie ongeacht de bloeddruk), geschiedenis van diabetes, en geschiedenis van verhoogd cholesterol (≥240 mg/dL).

Omdat er in totaal slechts 31 SAH-gevallen voorkwamen en het aantal variabelen voor opname in de modellen dus beperkt was,27 hebben wij alleen voor de belangrijkste confounders gecorrigeerd. In het eerste multivariabele model pasten we alleen voor leeftijd, lichaamsbeweging en gerandomiseerde behandelingstoewijzing; in het tweede model pasten we ook voor hypertensie.

We evalueerden effectmaatmodificatie van rookstatus door hypertensie (ja, nee), alcoholconsumptie (≤1 drankje per week, 2 tot 6 drankjes per week, ≥1 drankje per dag), en leeftijd (<60 of ≥60 jaar). We testten de proportionaliteitsveronderstelling van de modellen en vonden geen schending.

Resultaten

Tijdens een gemiddelde follow-up van 17,8 jaar (385 419 persoonsjaren) traden in totaal 1069 beroerten op, waarvan 139 hemorragisch (108 ICH, 31 SAH), 913 ischemisch, en 17 ongedefinieerd. Op de basislijn gaven 10.918 deelnemers (49,6%) aan nooit te hebben gerookt, 8668 (39,4%) gaven aan ooit te hebben gerookt, 849 (3,9%) gaven aan momenteel 20 sigaretten te roken, en 1560 (7,1%) gaven aan momenteel ≥20 sigaretten te roken. De voor leeftijd gecorrigeerde basislijnkenmerken van de deelnemers op basis van hun rookstatus zijn weergegeven in tabel 1.

De voor leeftijd gecorrigeerde en multivariabel gecorrigeerde RR’s van totale hemorragische beroerte, ICH, en SAH volgens de tijdsafhankelijke rookstatus zijn samengevat in Tabel 2. Vergeleken met nooit-rokers hadden vroegere rokers geen verhoogd risico van totale hemorragische beroerte, ICH, of SAH. Het multivariabel-gecorrigeerde risico op het ontwikkelen van een hemorragisch herseninfarct was 65% hoger onder huidige rokers van <20 sigaretten per dag en 136% hoger voor huidige rokers van ≥20 sigaretten per dag vergeleken met nooit-rokers. Het roken van <20 sigaretten was geassocieerd met een 1,6-voudige toename van het risico op ICH en een 1,8-voudige toename van het risico op SAH in vergelijking met nooit-rokers. Huidige rokers van ≥ 20 sigaretten hadden een 2,1-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een ICH en een 3,2-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een SAH in vergelijking met nooit-rokers.

Extra aanpassing voor mogelijke biologische mediatoren (model 2) leidde niet tot een substantiële wijziging van de effectschatting van rookstatus voor een van de subtypen van beroerte. Er werd geen significante effectmaatverandering waargenomen tussen roken en leeftijd, hypertensie of alcoholgebruik met betrekking tot totale hemorragische beroerte, ICH of SAH.

Discussie

Wij vonden een verhoogd algemeen risico van totale hemorragische beroerte, ICH, SAH en ischemische beroerte bij huidige rokers dat toenam met de hoeveelheid sigaretten die per dag werden gerookt. Degenen die ≥20 sigaretten per dag rookten hadden een multivariabel-gecorrigeerde 2-voudige toename in het risico van een totale hemorragische beroerte (RR, 2,36; 95% CI, 1,38 tot 4,02) en ICH (RR, 2,06; 95% CI, 1,08 tot 3,96) en een 3-voudige toename in SAH (RR, 3,22; 95% CI, 1,26 tot 8,18) in vergelijking met nooit-rokers. De grootte van het effect van roken op ICH is ongeveer gelijk aan het effect van roken op ischemische beroerte (RR, 2,25; 95% CI, 1,72 tot 2,60). Aanvullende correcties voor potentiële biologische mediatoren (body mass index, hypertensie, diabetes en cholesterol) veranderden de waargenomen associatie tussen roken en geen van de subtypen beroerte.

Studies die in de jaren tachtig en negentig zijn gepubliceerd, stelden vast dat roken een sterke risicofactor is voor ischemische beroerte4-6,11,28 en SAH.7-11 De associatie tussen roken en ICH is daarentegen minder duidelijk. Een case-control studie van Gill et al20 toonde een 80% verhoogd risico van ICH onder mannelijke rokers in vergelijking met niet-rokers en een 30% verhoogd risico voor vrouwelijke rokers. Dit resultaat bereikte echter geen statistische significantie, en de 95% CI’s waren breed. Daarentegen toonde een onderzoek uit Korea van Park et al8 een significante omgekeerde associatie aan tussen het roken van sigaretten en ICH. Huidige of vroegere rokers hadden een 64% risicoreductie van ICH vergeleken met nooit-rokers. Deze waarneming kan gedeeltelijk worden verklaard door het feit dat de huidige en vroegere rokers (en niet vroegere en nooit-rokers) werden samengevoegd tot 1 groep, en vroegere rokers hadden mogelijk een gezondere levensstijl nadat zij waren gestopt met roken dan de gemiddelde nooit-roker. Juvela13 meldde dat roken minder vaak voorkomt bij ICH-patiënten dan bij SAH-patiënten. Omdat dit een case-serie was, kon geen effectschatting van het risico van ICH onder rokers worden berekend. Andere studies, de meeste case-control studies, vonden geen significant verhoogd risico op ICH bij rokers.12,15-19

Een recente population-based case-control studie van Woo et al29 suggereerde een associatie tussen roken en specifieke locaties van ICH. In hun univariate analyse toonden zij aan dat huidig roken geassocieerd was met lobaire ICH (maar niet met nonlobar ICH) in vergelijking met nooit-rokers. In hun multivariabele modellen was dit effect van roken op lobaire ICH echter niet significant. Omdat wij geen gegevens hadden over de locatie van de ICH in ons cohort, konden wij deze potentiële associatie niet evalueren.

Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld waardoor roken beroerte zou kunnen veroorzaken. Eén mechanisme dat roken in verband brengt met ischemische beroerte is structurele schade aan de slagaderwand en atherosclerose van de halsslagader,30 wat leidt tot trombose of embolische verschijnselen.31 Het mechanisme van trombogenese is een kortetermijneffect van roken, waaronder verhoogde fibrinogeenspiegels en aggregatie van bloedplaatjes,32,33 verhoogde hematocrietwaarden, en verminderde cerebrale bloedstroom als gevolg van arteriële vasoconstrictie.34 De rol van deze factoren in het bevorderen van beroerte bij rokers wordt ondersteund door de waargenomen verlaging van het risico op ischemische beroerte na het stoppen met roken.4,5,28,34,35 Structurele schade aan de arteriële wand kan ook een rol spelen bij het ontstaan van ICH en SAH. Voor SAH zijn er sterke aanwijzingen voor een associatie van roken met aneurysmavorming,36 groei,36 en ruptuur.37 Juvela et al36,37 toonden aan dat huidig roken en recent zwaar alcoholgebruik sterke risicofactoren waren voor aneurysmatische SAH bij mannen en vrouwen. Bovendien zijn andere factoren die verband houden met de biologie van cerebrale aneurysma’s in verband gebracht met roken: De aanwezigheid van meerdere cerebrale aneurysma’s bij personen met38 en zonder39 SAH was sterk gecorreleerd met rookstatus en vrouwelijk geslacht, en het risico van vorming van nieuwe aneurysma’s en groei van bekende aneurysma’s was sterk geassocieerd met roken en vrouwelijk geslacht voor groei van ≥1 mm en alleen met roken voor groei van ≥3 mm gedurende een gemiddelde follow-up periode van ≈19 jaar. Deze gegevens bieden verdere ondersteuning voor het idee dat roken verband houdt met SAH en aneurysma biologie via een direct effect op de cerebrale vasculatuur. Voor ICH heeft het waargenomen verhoogde risico bij rokers minder biologische ondersteuning dan voor SAH, en de mogelijke mechanismen voor de associatie zijn op dit moment speculatief. Onder de potentiële mediatoren van de associatie tussen roken en ICH, kunnen de bekende verhoging van de bloeddruk40 en bewijs voor arteriële wandschade30 bij rokers een rol spelen bij het veroorzaken van de scheuring van kleine intraparenchymale slagaders die ICH veroorzaken.

De kracht van deze studie is dat, gezien het grote aantal gevallen van een beroerte, we voldoende power hadden om prospectief de associatie van roken en hemorragische beroerte subtypes te evalueren. Alle beroertegevallen werden bevestigd door een gedetailleerde beoordeling van het medisch dossier, en de interbeoordelaarsovereenstemming bij de classificatie van beroerte was uitstekend gedurende de gehele studieperiode.24,25 Bovendien beschikte >90% van de hemorragische beroertegevallen over bevestigende beeldvormingsgegevens, en de resterende gevallen werden gediagnosticeerd op basis van positief bewijs van een lumbaalpunctie en/of autopsierapporten. Geen van de hemorragische gevallen waren alleen zelf-gerapporteerd zonder verder diagnostisch bewijs van ICH of SAH. Informatie over rookstatus en de hoeveelheid gerookte sigaretten werd bijgewerkt tijdens de follow-up periode; dus veranderingen in rookstatus of in de hoeveelheid gerookte sigaretten konden worden opgenomen in de analyse.

Er zijn verschillende beperkingen aan deze studie. Een daarvan komt voort uit het gebruik van gegevens die alleen betrekking hebben op overwegend (92,1%) blanke mannelijke artsen. Extrapolatie van de resultaten naar vrouwen of minderheden is dus slechts speculatief. Bovendien kan de lage prevalentie van huidige rokers in de PHS hebben geleid tot een onderschatting van het werkelijke effect van roken op beroerte. Ook de deelnemers aan het PHS die een fatale rookgerelateerde uitkomst hadden (bijv. myocardinfarct) dragen bij aan de onderschatting van het effect van roken op beroerte. De informatie over alle covariaten werd, net als alle gegevens in het PHS, verzameld door zelf ingevulde vragenlijsten. Hoewel artsen waarschijnlijk gezondheidsgerelateerde informatie op de juiste wijze verstrekken, is het mogelijk dat een deel van de informatie niet nauwkeurig is. In verscheidene validatiestudies van andere cohorten waren de zelfrapportages van roken41 en andere cardiovasculaire risicofactoren echter betrouwbaar.42,43 Omdat wij zeer weinig gevallen van SAH hadden, is de effectschatting van roken op SAH onnauwkeurig, ondanks het feit dat het statistisch significant was. Bij 40 proefpersonen ontbrak informatie over de rookstatus bij aanvang van de studie, van wie er 5 later een beroerte kregen; omdat alle 5 beroertes niethemorragisch waren, hadden de ontbrekende gegevens geen invloed op de conclusies die we trokken over het verband tussen roken en hemorragische beroerte.

Samenvattend kan worden gesteld dat deze prospectieve studie met >17 jaar follow-up en bijgewerkte informatie over roken vaststelt dat roken een risicofactor is voor ICH. Het effect van roken op ICH is van ongeveer dezelfde grootteorde als roken op ischemische beroerte, maar minder sterk dan roken op SAH. Onze resultaten vormen een aanvulling op de vele gezondheidsvoordelen die kunnen worden behaald door af te zien van het roken van sigaretten.

Footnotes